舒心口服液治疗稳定性冠心病合并焦虑的疗效及对睡眠影响*

王俊力，李立为，田强强，张蓓蓓，龚雪，徐金梅，梅俊华

(1.武汉市第一医院神经内科，武汉 430022；2.武汉市第一医院心血管内科，武汉 430022；3.湖北省中医院心血管内科，武汉 430061；4.湖北省中医院神经内科，武汉 430061)

《中国心血管病报告2018》显示：中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致今后10年心血管病患者人数仍将快速增长，且发病呈年轻化趋势[1]。2012年ACC/AHA指南中指出稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)最重要治疗目标之一，即为维持或恢复患者一定水平的运动耐量和患者满意的生命质量。如何改善稳定性冠心病患者的生命质量，是稳定性冠心病康复人员目前需迫切解决的问题。既往研究表明，焦虑在冠心病人群中发病率远高于正常人群[2]；并且冠心病急性发作临床表现及患者对疾病和未来生活的心理恐惧、忧虑常诱发焦虑，引起失眠[3-4]；同时长期睡眠不足及紧张焦虑情绪会增加冠心病及心血管意外事件的发病率，影响心血管病康复进程和生命质量[5-6]。目前冠心病合并焦虑的临床治疗以西药联合治疗为主，治疗靶点单一，难以进行全方位的干预，且患者常担忧抗焦虑药物的不良反应和成瘾性等。因此，2018年9月——2019年9月，笔者基于“双心疾病”理论，发挥中医药整体调节、副作用小且疗效显著的优势，探讨舒心口服液辅助治疗对稳定性冠心病合并焦虑患者失眠、运动能力及临床症状的疗效，以期为中医药的临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取在武汉市第一医院和湖北省中医院就诊的稳定性冠心病合并焦虑患者90例。纳入标准：①符合中华医学会心血管病分会《稳定性冠心病诊断与治疗指南》中稳定性冠心病的诊断标准[7]，且心绞痛严重度分级(canadian cardiovascular society，CCS)≤Ⅲ级；②符合中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》中焦虑的诊断标准[8]；③符合中国中医科学院《中医循证临床实践指南-中医内科》中慢性稳定性心绞痛的诊断标准[9]，同时符合国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》中郁证的诊断标准[10]；④汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)[11]评分≥14分；⑤近2个月内心绞痛发作频率、持续时间、诱因或缓解方式无明显变化；⑥视力或矫正视力基本正常；⑦听力或助听听力基本正常；⑧文化程度为小学以上学历；⑨检查合作，能配合神经心理学检查；⑩患者及家属签署治疗知情同意书。排除标准：①近2个月内发生过心肌梗死、不稳定性心绞痛或冠状动脉血运重建术(coronary artery bypass grafting，CABG)者；②原发性高血压且经规范降压治疗后血压仍偏高者[收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压≥100 mmHg]；③其他严重心脏疾病者(心律失常、风湿性心脏病、主动脉夹层等)；④其他疾病引起的胸部疼痛者(肋间神经痛、肋软骨炎、食管疾病及颈椎病等)；⑤心脏神经症者；⑥严重肝肾功能障碍和造血系统原发性疾病者；⑦妊娠或哺乳期妇女者；⑧精神障碍或认知功能障碍者；⑨既往对中药、中成药或已知对舒心口服液过敏者；⑩1个月内服用过抗焦虑药物者；近2周内口服中药煎剂或中成药者；已参与其他研究者。采用随机数字表法，将纳入患者分为治疗组和对照组各45例。最终有86例患者随访资料完整。治疗组43例，男28例，女15例；年龄38～79岁，平均(57.25±11.24)岁；对照组43例，男31例，女12例；年龄35～74岁，平均(54.58±9.91)岁。两组患者年龄、性别、体质量、婚姻状况、受教育程度、CCS分级、既往疾病史、吸烟史、饮酒史、基础用药等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2研究方法 两组均给予常规西医治疗，根据患者既往病史及相关疾病诊断，分别给予抗血小板聚集、调脂稳定斑块、降压、降糖等常规西医治疗，包括琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg·d-1，po；富马酸比索洛尔片5 mg·d-1，po；硝酸甘油片0.5 mg，po，心绞痛急性发作时；单硝酸异山梨酯缓释片60 mg·d-1，po；盐酸曲美他嗪片，每次20 mg，tid，po；阿司匹林肠溶片100 mg·d-1，po；硫酸氢氯吡格雷片75 mg·d-1，po；阿托伐他汀钙片20 mg·d-1，po等，维持原有西药治疗剂量、服用方法方案不变。治疗组加用舒心口服液(湖北民康制药有限公司；批准文号：国药准字Z10900011，规格：每支20 mL)，每次20 mL，bid，po，共持续治疗12周。治疗期间，患者仍保持日常饮食、生活习惯，停服长效硝酸酯类药物，禁止调整研究药物剂量或联合其他中药煎剂、中成药及抗焦虑药物治疗。

1.3观察指标 所有患者在治疗前(t0)、治疗第4周(t1)及治疗第12周(t2)时进行面对面随访，记录患者一般生命体征、心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量、临床不良事件的发生情况，并进行自拟中医证候积分量表、HAMA、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)、多导睡眠图(polysomnography，PSG)、6 min步行试验(6 minute walk test，6MWT)评估，同时完善相关检查(血常规、肝肾功能、电解质、心电图)。

1.4疗效评定标准 自拟中医证候积分量表，参考前期冠心病患者中医临床流行病学调查结果[12]，确定常见证候10项：胸痛、胸闷、心悸、气短、乏力、汗出、舌体胖有齿痕、舌质暗有瘀斑或瘀点、苔薄白及脉弦或有间歇；其中胸痛、胸闷、心悸、气短、乏力和汗出条目用四分制刻度尺，无/消失：0分；轻：1分；中：2分；重3分；舌苔及脉象用定性，无：0分；有：1分。临床不良事件主要包括心脏相关不良事件(因心绞痛再次住院、心肌梗死、心源性休克及死亡等)和药物不良反应(患者主观症状及客观检验指标)。睡眠质量根据PSQI评分来评定，好：PSQI≤5分；还行：PSQI 为>5～10分；一般/差：PSQI为>10分。

2 结果

2.1心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量比较 治疗前，两组患者心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在随访期间，治疗组心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量较上次随访时均下降，均差异有统计学意义(均P<0.05)；在随访同期时间点，治疗组心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量较对照组减少，均差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者在治疗的不同阶段心绞痛发作次数和硝酸甘油消耗量的比较

2.2HAMA总分及总因子分比较 治疗前，两组患者HAMA总分均较高，肯定有明显焦虑，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。在随访期间，治疗组HAMA总分、心血管系统因子分较上次随访时均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，同时对照组HAMA总分、心血管系统因子分较上次随访时也均下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；在随访同期时间点，治疗组HAMA总分、心血管系统因子分较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间点HAMA总分和心血管系统因子分比较

2.3中医证候积分比较 治疗前，两组患者中医证候总积分、胸痛积分、心悸积分和气短积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在随访期间，两组患者上述各积分均较上次下降，差异有统计学意义(P<0.05)；在随访期相同时间点，治疗组上述各积分较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，其中胸痛和心悸证候改善显著。见图1。

①与本组t0比较，P<0.05；②与对照组同一时间比较，P<0.05。

2.4PSQI评分和PSG比较 治疗前，两组患者睡眠质量分布差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，治疗组较治疗前明显减少；两组患者睡眠质量分布差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。PSQI评分方面，治疗前两组患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在随访期间，两组患者评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。在随访同期时间点，治疗组评分较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。PSG监测指标方面，治疗前两组患者各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组患者总睡眠时间、睡眠效率、N2比例、N3比例较各组治疗前均增加，睡眠潜伏期、觉醒时间、觉醒次数、N1比例较各组治疗前均减少，与治疗前比较均差异有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，治疗组总睡眠时间、睡眠效率、N2比例、N3比例较对照组明显增加，睡眠潜伏期、觉醒时间、觉醒次数、N1比例较对照组明显减少，与对照组比较均差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不同时间点PSQI评分和PSG比较

①与对照组同一时间点比较，χ2=6.828，P<0.05。

2.5两组6MWT比较 治疗前，两组患者6MWT结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在随访期间，两组患者6MWT结果均较治疗前上升，差异有统计学意义(P<0.05)；在随访同期时间点，治疗组患者结果较对照组明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者不同时间点6MWT比较

2.6临床不良事件及安全性分析 研究期间，心脏相关不良事件19例。两组患者均未发生心源性休克；治疗组因心绞痛再次住院和心肌梗死例数分别为2和1例，均少于对照组8和8例，且均差异有统计学意义(均P<0.05)。药物相关不良事件10例，主要表现为头晕、恶心、食欲减退等，治疗组分别为1，1，1例，对照组分别为3，3，1例，症状均较轻微，1周内症状基本消失，经研究者评估可能与研究药物无关。所有患者治疗前后血常规、肝肾功能和电解质均在正常范围内波动，心电图结果未见明显异常改变。

3 讨论

躯体疾病常与焦虑共存，一方面，焦虑可能是躯体疾病的早期症状；另一方面，躯体症状可成为主诉而掩盖焦虑，而躯体疾病并发的焦虑常对躯体疾病本身产生诸多影响。冠心病是常见的躯体疾病，但传统的生物医学模式常忽视神经心理因素对冠心病患者的影响，使患者治疗依从性和生活质量明显降低，临床预后较差[13-14]。同时，冠心病是一种慢性血管炎性病变，炎性反应在其病变过程中发挥催化作用，而焦虑可激活和加快炎性反应，增加白细胞介素及超敏C反应蛋白等炎性因子的释放，且引起巨噬细胞异常转变而加速动脉粥样斑块的发生；此外，焦虑患者缺乏消除炎症的不饱和脂肪酸，炎症反应得不到抑制和清除，从而加剧动脉粥样硬化[15-16]。因此所有心血管疾病患者都应视为情绪障碍高危人群进行筛查。

随着医学模式向“生物-心理-社会”模式转变，中医学界提出 “双心疾病”的理论，即心血管疾病与神经心理疾病并存。中医学倡导“形神合一”的整体观念，认为心为十二官之主，主血脉(心血管功能)，藏神明(神经心理)，即“神明之心”和“血脉之心”双心一体，生理相依，病理互损，发为双心疾病。中医学对冠心病的认识由来已久，汉代·张仲景在《金匮要略》中正式提出“胸痹”的名称，并进行专门的论述。焦虑在中医学中无直接论述，亦无相对应的病名。依据焦虑所表现的临床症状，可在“郁证”(七情致病--狭义之郁)中找到与其类似症状的记载，故多数医家将其归类到“郁证”范畴。《素问·调经论》曰：“血气不和，百病乃变化而生”。既往临床研究[17]进行证候要素统计分析提示：气虚、血瘀是稳定性冠心病的基本病机，气虚血瘀是证候的主要组合形成；而焦虑(郁证)的主要病机是气机郁滞；心主血脉，心气虚则无力推动血液运行，同时结合心气郁滞，导致血脉瘀阻，心脉不通，不通则痛，因此认为气血失常是稳定性冠心病合并焦虑的核心病机，治疗应当益气活血通络。目前稳定性冠心病合并焦虑的治疗是西药为主，作用靶点单一，不良反应较多[18]；故笔者针对稳定性冠心病合并焦虑气血失常(气虚血瘀、气机郁滞)的核心病机，选用《冠心病合理用药指南》(第2版)[19]推荐的中成药舒心口服液，探讨其联合冠心病规范二级预防治疗对稳定性冠心病合并焦虑患者失眠、运动能力及临床疗效的影响，以期为中医药“双心疾病”理论的临床应用提供临床实践依据。

本研究是一项中西医结合多学科诊疗的随机对照临床试验，研究对象是心功能Ⅰ-Ⅲ级稳定性冠心病合并焦虑患者。本研究采用专业、多维度的临床量表评估体系评价其心理和运动状态，采用主观临床量表(PSQI)评估与客观睡觉监测(PSG)相结合方法评价其睡眠状态，以改善患者生命质量为标准评价药物治疗的效果。经过严格筛选，发现两组患者男性居多，且主要分布于中年人群和初老年人群中，多数患者兼有或同时兼有高血压、糖尿病、脑卒中和高脂血症等合并症，同时存在吸烟和饮酒等个人史，与既往临床研究[20-21]和真实世界中稳定性冠心病患者年龄偏大、基础疾病复杂、不良生活饮食习惯的特点相一致。同时本研究结果也提示：舒心口服液联合治疗可改善稳定性冠心病合并焦虑患者的临床症状和睡眠效率，提升患者运动能力，降低了心脏相关临床事件发生的频率，且未见严重不良反应，为其身心同治提供了实践依据。但因单中心、样本量较小等因素，有待于今后采用多中心、随机双盲对照试验方法，引入更多观察指标、延长随访时间等措施，进一步深入探讨中医药治疗“双心疾病”的临床疗效。