尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C联合检测对儿童急性肾损伤早期诊断的价值研究*

沈建强 陈玉梅 蒋蕾 吴建刚 沈燕 李晓忠

原发性肾病综合征是由多种因素引起的以肾小球病变为主的临床综合征，急性肾损伤是该病最严重的并发症之一，病死率高达29%[1，2]。急性肾损伤是指多种因素导致患儿肾功能在短期内消退，含氮代谢物无法排出体外而致内环境紊乱，主要以氮质血症、水电解质及酸碱平衡紊乱为临床表现[3]。急性肾损伤可加重原发性肾病综合征患儿病情，增加治疗难度，早期积极治疗大部分肾损伤可逆转，预后较好，若不及时治疗可能最终发展为慢性肾衰竭危及患儿生命[4]。目前对于儿童原发性肾病综合征并发急性肾损伤的诊断仍以血清肌酐及尿量为主要依据，但上述指标受年龄、药物、肌肉等因素影响较大，并不能完全描述患者病情，对急性肾损伤的早期诊断价值也有限[5]。因此，临床上需寻求准确性更高的生物标志物来提高急性肾损伤的早期诊断率。尿肾损伤分子-1、白细胞介素18（IL-18）及血清胱抑素C均被证实可用于儿童急性肾损伤的诊断，但关于原发性肾病综合征患儿这一特殊人群的研究较少，本研究旨在通过分析尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C联合检测对儿童原发性肾病综合征并发急性肾损伤早期诊断价值，以期为此类患儿的早期诊断提供参考依据。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年2月～2019年8月入院治疗的153例原发性肾病综合征患儿。纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》[6]中原发性肾病综合征的相关诊断，并经24 h尿蛋白、血白蛋白实验室指标证实；②除外继发性肾病综合征患儿；③入院治疗1周以内；④患儿家属已获知情同意。排除标准：①先天性肾功能异常者；②既往慢性肾脏疾病基础者；③恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；④入院前已发生急性肾损伤者。本研究经医院伦理委员会批准（苏州市第九人民医院伦批审[2016]-054号）。

2 方法 （1）临床资料收集：收集患儿性别、年龄、原发病、合并症、既往史等临床资料。（2）检测样本的收集：收集入院次日清晨6～7点的中段尿10 mL， 3 000 r/min离心10 min后，取上清于无菌管中置-20 ℃冰箱中保存待测。同时抽取空腹静脉血3 mL， 3 000 r/min离心15 min后取血清检测肌酐、胱抑素C。（3）检测方法：采用ELISA法对尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C进行检测，采用苦味酸法对血清肌酐水平进行检测。（4）急性肾损伤的诊断：48 h内血肌酐升高超过26.5 μmol/L或较基础值升高超过50%和（或）尿量低于0.5 mL/（kg·h）达6 h以上者则认为出现急性肾损伤[7]。根据有无合并急性肾损伤将患者分为急性肾损伤组和无急性肾损伤组，比较两组患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平。并根据急性肾损伤严重程度分为1～3期，血清肌酐升高超过0.3 mg/dL或增加50%，或尿量在0.5 mL/（kg·h）时间超过6 h者为1期；血清肌酐升高200%～300%，或尿量不足0.5 mL/（kg·h）时间超过12 h者为2期；血清肌酐增加超过300%或4 mg/dL，或尿量不足0.3 mL/（kg·h）时间超过24 h者为3期[8]。比较各期患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平，分析各指标联合检测对原发性肾病综合征儿童并发急性肾损伤的诊断价值。

3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，计量资料以表示，多组间比较采用F检验，两两比较行Lsd-t检验，ROC曲线分析各指标对原发性肾病综合征儿童并发急性肾损伤的诊断价值，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患儿一般资料比较 本组153例原发性肾病综合征患儿中共49例（32.03%）并发急性肾损伤，两组患儿性别、年龄及BMI指数差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2 两组患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平比较 急性肾损伤组患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平均明显高于无急性肾损伤组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平比较

3 不同急性肾损伤严重程度患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C比较 不同急性肾损伤严重程度患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C水平差异均具有统计学意义，且各期两两比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同急性肾损伤严重程度患儿尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C比较

4 尿肾损伤分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C对原发性肾病综合征的患儿合并急性肾损伤诊断效能分析ROC曲线结果显示：尿肾损伤分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C对原发性肾病综合征的患儿合并急性肾损伤诊断截断值分别为3.87 μg/mL、271.04 pg/mL、1.23 mg/L，联合诊断（指尿肾损伤分子-1 、尿IL-18、血清胱抑素C联合检测时其中1个指标高于截断值即判断为急性肾损伤）的AUC为0.884，其诊断效能高于各指标单独检测（Z=3.815、4.277、4.811、5.029，P均＜0.05），见图1和表4。

表4 尿肾损伤分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C对原发性肾病综合征的患儿合并急性肾损伤诊断效能分析

图1 尿肾损伤分子-1、尿IL-18、血清胱抑素C对原发性肾病综合征的患儿合并急性肾损伤诊断效能分析 ROC图

讨 论

急性肾损伤是儿童原发性肾病综合征严重的并发症之一，目前关于儿童原发性肾病综合征并发急性肾损伤的发病率尚未见有大样本调查数据报道[9]。本研究结果显示本组153例原发性肾病综合征患儿中共49例（32.03%）并发急性肾损伤，略高于文献报道，可能与近年儿童急性肾损伤诊断标准更新及儿童发生感染的风险较高有关。目前临床上最为常用的肾功能指标是血肌酐，该指标可有效反映肾小球滤过率，但受年龄、性别等因素影响较大，另外肾脏的储备、代偿功能较强，只有当肾小球滤过率下降至正常一半时血清肌酐才出现异常，对于早期急性肾损伤敏感度不高，因此，急需寻找敏感度更高的诊断指标[10，11]。

尿肾损伤分子-1为1型跨膜蛋白的一种，在健康人群中仅有少量表达，当肾近曲小管出现损伤后，尿损伤分子-1可迅速表达，并在受累的肾小管上皮细胞顶部定位，通过促进细胞移动、增殖及去极化，促进再生细胞分布于裸露的基底膜，使其重新形成完整的上皮细胞而参与损伤肾小管的修复[12]。本研究结果显示：急性肾损伤组患儿尿肾损伤分子-1明显高于无急性肾损伤组（P＜0.05），且不同急性肾损伤严重程度患儿尿肾损伤分子-1差异具有统计学意义。可能与原发性肾病综合征患儿出现急性肾损伤时，患儿近曲小管损伤，出现功能障碍有关。近曲小管代谢较旺盛，当出现内皮细胞受损时可致肾血流量下降而使肾组织处于缺氧状态，使近曲小管重吸收功能受损，尿肾损伤分子-1无法被重吸收而由尿液排出[13]。IL-18则是由单核巨噬细胞所产生的一种促炎因子，其分子量为18 KDa，本研究显示：急性肾损伤组患儿尿IL-18明显高于无急性肾损伤组（P＜0.05），且不同急性肾损伤严重程度患儿尿IL-18差异均具有统计学意义。可能原发性肾病综合征患儿并发急性肾损伤时可引起肾缺血-再灌注损伤而使尿IL-18等炎症因子水平明显升高，同时有研究证实急性肾损伤时尿IL-18升高不受尿路感染、慢性肾脏病及肾前性肾衰竭的影响，因而该指标被广泛用于急性肾损伤的早期诊断[14-16]。血清胱抑素则为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的一种，由有核细胞分泌，在体内含量较为稳定，不受性别、年龄、肝脏疾病及系统性炎症等影响[17]，主要由肾小球滤过并经近曲小管的重吸收及分解而排出体外或吸收。本研究结果显示：急性肾损伤组患儿血清胱抑素C明显高于无急性肾损伤组（P＜0.05），且不同急性肾损伤严重程度患儿血清胱抑素C差异均具有统计学意义。可能与原发性肾病综合征患儿在急性肾损伤早期黏附因子及炎症因子等水平升高，导致肾内皮细胞损害而影响肾小球的滤过作用有关[18，19]。

本研究进一步通过ROC曲线分析显示：尿肾损伤分子-1 、尿IL-18、血清胱抑素C对原发性肾病综合征合并急性肾损伤的患儿诊断截断值分别为3.87 μg/mL、271.04 pg/mL、1.23 mg/L ，联合诊断的AUC为0.884，其诊断效能高于两指标单独检测（Z=3.815、4.277、4.811、5.029，P均＜0.05）。分析其原因主要是由于原发性肾病综合征所引起的急性肾损伤类型较多，既可对患儿的肾小球滤过功能造成影响，也可引起近曲小管重吸收功能障碍，而单独采用尿肾损伤分子-1或血清胱抑素C仅可反映近曲小管或肾小球的功能，尿IL-18则主要反映炎症状态，联合检测可综合各指标优势而增强诊断效能[20]。

综上所述，原发性肾病综合征患儿并发急性肾损伤者尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C均高于未并发急性肾损伤者，尿肾损伤分子-1、IL-18及血清胱抑素C均可作为原发性肾病综合征患儿并发急性肾损伤的诊断指标，联合诊断可提高诊断效能。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突