缬更昔洛韦治疗早产儿先天性巨细胞病毒感染的临床研究

周 利，杨利丽，王 静，潘兆军

(1.徐州医科大学附属淮安医院儿科，江苏 淮安 223002；2.徐州医科大学附属淮安妇幼临床学院新生儿科，江苏 淮安 223002)

先天性巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是感觉性神经性听力损失(sensorineural hearing loss，SNHL)的主要非遗传性因素。先天性CMV感染婴儿90.00%出生时无症状，10.00%的CMV感染婴儿出生时就出现临床症状，并发展出明显的后遗症，包括SNHL、智力低下、运动障碍和小头畸形等[1]。有症状的先天性CMV感染患儿的SNHL发生率为40.00%～65.00%[2]。无症状先天性CMV感染儿童的SNHL患病率为25.00%[3]。更昔洛韦静脉注射6周可预防有症状的婴儿随后的听力恶化[4]。缬更昔洛韦(valganciclovir，VGCV)是更昔洛韦的前体药物，口服后在体内水解成更昔洛韦，有研究显示VGCV 16mg/kg口服剂量，可达到更昔洛韦6mg/kg静脉注射的药效[5]。口服VGCV避免了更昔洛韦治疗需要静脉输液及住院的麻烦，减少了静脉炎、医院感染等风险。VGCV在国内治疗新生儿特别是早产儿先天性CMV感染的报道较少，本课题组使用VGCV对10例先天性CMV感染早产儿进行治疗，并与同期VGCV治疗的18例先天性CMV感染足月儿进行比较，评估治疗有效性及安全性，现报道如下。

1研究对象与方法

1.1研究对象

2016年1月1日至2020年3月31日在徐州医科大学附属淮安妇幼临床学院新生儿科住院的先天性CMV感染病例28例(早产儿10例，足月儿18例)为研究对象。CMV感染的诊断符合2015年国际先天性CMV建议小组起草的先天性CMV感染的诊断、预防和治疗建议[6]：出生后21天内血和(或)尿CMV-DNA检测阳性，或血清CMV-IgM阳性。有症状先天性CMV疾病定义为符合以下一项或多种：血小板减少症、瘀斑、肝肿大、脾肿大、子宫内生长受限、肝炎或中枢神经系统受累，例如小头畸形、颅内钙化、脑脊液异常、脉络膜视网膜炎、感觉神经性听力减退或检测脑脊液中CMV-DNA阳性。早产儿治疗者需胎龄为32周或以上，治疗时体重至少为1 800g。本研究通过淮安市妇幼保健院伦理委员会批准。

1.2治疗方案

研究对象的监护人签署知情同意书后，缬更昔洛韦(万赛维，进口药品注册证号：H20150330)根据文献[7]调制成混悬液，每次16mg/kg体重口服，每12小时1次，并根据体重调整药量，治疗过程中每周检查一次血常规，每2周检查尿CMV-DNA。治疗前后检查肝功能、头颅MRI、自动听性脑干诱发电位(AABR)及眼底检查。

1.3疗效及不良反应

观察治疗期间患儿的临床症状并予适当的对症治疗。中性粒细胞绝对值<1.0×109/L定义为粒细胞减少症，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)>40IU/L定义为肝功能异常。

1.4统计学方法

2结果

2.1一般情况

早产儿10例，其中男2例，女8例；小于胎龄儿3例；平均胎龄(34.83±6.40)周，平均出生体重(1 654.50±597.80)g；足月儿18例，其中男9例，女9例；小于胎龄儿3例；平均胎龄(39.28±1.12)周；平均出生体重(3 032.22±635.09)g。早产儿组的平均胎龄及出生体重均明显低于足月儿(P<0.05)，早产儿组治疗前AABR未通过率显著高于足月儿组(P<0.05)，男女性别、小于胎龄儿、血小板减少症、肝功能异常、血清CMV-IgM阳性、尿液CMV-DNA阳性、脉络膜视网膜炎和头颅MRI异常、尿CMV滴度、治疗时日龄、治疗时血清总胆红素、最高血清总胆红素两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 早产儿组和足月儿组一般情况比较

2.2治疗效果

VGCV对两组患儿均有明显疗效，两组患儿尿CMV-DNA阳性、血清CMV-IgM阳性、AABR异常、脉络膜视网膜炎、头颅MRI异常、血小板减少症、肝功能异常发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，说明两组治疗效果相似，见表2。

2.3其他情况

治疗过程中观察患儿耐受情况，两组患儿未监测到治疗不耐受；治疗过程中两组患儿中性粒细胞均较治疗前下降，早产儿组4例患儿出现中性粒细胞减少症，发生率为40.00%；足月儿组5例患儿出现中性粒细胞减少症，发生率为27.78%，两组中性粒细胞减少症发生率差异无统计学意义(P>0.05)，治疗停止1周后复查均恢复正常，见表2。

表2 早产儿组和足月儿组治疗后情况比较[n(%)]

3讨论

3.1早产儿先天性CMV感染的危害

由于发育和免疫功能更低等相关因素，Yamamoto等于2001年报道早产儿CMV感染时有临床症状者高达66.67%，远高于大约11.00%先天性巨细胞病毒感染的婴儿中是有症状的[8]。CMV宫内感染可能也是早产原因之一，早产儿CMV感染时中枢神经系统更易受累，抗病毒治疗对CMV感染早产儿更迫切[9]。

3.2 VGCV治疗早产儿先天性CMV感染的临床疗效

对有症状的先天性CMV感染新生儿使用更昔洛韦治疗可改善其听力和发育结局[10]，但需要住院和中心静脉置管，易继发医院感染。VGCV为更昔洛韦的前体药物，研究显示口服VGCV可以达到静脉注射更昔洛韦治疗先天性CMV感染的疗效，未出现严重不良反应，并可减少住院时间、降低治疗费用[11]。

前瞻性研究显示血样本的实时PCR检测对新生儿CMV感染敏感性较低[12]。尿液和唾液都是使用PCR技术筛查新生儿CMV的可靠标本，实时PCR显示其具有高敏感性和特异性，可以用于确认新生儿先天性CMV感染[13-14]。尿液标本中CMV水平能较好地反映机体内CMV载量[15]，先天性CMV感染新生儿治疗期间需要反复检测，留取尿液无创伤，简单方便，易被家长接受，因此选择尿液CMV滴度作为治疗疗效主要评估手段。本研究中VGCV治疗早产儿CMV感染时和足月儿一样具有显著的降低患儿体内CMV病毒滴度的疗效。新生儿由于血脑屏障功能未完善，胆红素容易透过血脑屏障，导致听力损伤，但高胆红素血症致听力损伤的程度与血清高胆红素浓度呈正相关，轻度高胆红素血症一般不会引起听力损伤，重度高胆红素血症(血清总胆红素峰值大于342.0μmol/L)是引起听力损伤的高危因素[16]。本研究中两组患儿治疗时血清总胆红素、血清总胆红素最高值属于轻度高胆红素血症，患儿的AABR异常与CMV感染相关。本研究中早产儿组AABR异常率明显高于足月儿组，VGCV治疗治疗后早产儿AABR异常率下降更明显，VGCV对早产儿感染治疗后短期听力保护效果较好。早产儿组患儿血清CMV-IgM转阴率、尿液CMV-DNA转阴率、肝功能及头颅MRI、脉络膜视网膜炎与足月儿组类似，均有明显好转。

3.3 VGCV治疗早产儿先天性CMV感染的不良反应

VGCV的不良反应中最常见的是中性粒细胞减少症，在20.00%～60.00%的患者中出现，并且在停药后或暂时中断治疗后均恢复正常[17-18]。本研究中早产儿组中性粒细胞减少症发生率为40.00%略高于足月儿组的发生率27.78%，并且在治疗结束1周后复查恢复正常。早产儿粒细胞减少症高于足月儿组，可能与早产儿肝肾功能差对VGCV代谢慢，GCV血药浓度高有关。治疗过程中未发现与VGCV相关的其他不良反应。

综上所述，早产儿口服VGCV治疗先天性CMV感染具有与足月儿类似的降低病毒滴度疗效，对听力损伤短期内具有更好的保护作用，未增加明显不良反应，安全性较好，可作为优先选择。但由于本研究总体样本尚少，因此需要进一步的研究确定最佳剂量、疗程以达到最好的疗效和安全性。