早期喂养与儿童超重肥胖的关系

唐佳佳，程 茜

(重庆医科大学附属儿童医院儿保科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

近年来，全球儿童超重肥胖率逐渐增高。世界卫生组织欧洲儿童肥胖监测倡议(childhood obesity surveillance initiative，COSI)定期监测儿童超重和肥胖的趋势，大部分欧洲国家在近30年肥胖率增高了一倍，有些欧洲国家儿童超重率高达50%，甚至每3个儿童中，就有1个肥胖[1-2]。2016年首都儿研所对中国9个城市7岁以下儿童单纯性肥胖调查结果也发现，儿童超重总检出率为8.4%，肥胖总检出率为4.2%。因此寻找有效的预防及治疗儿童超重肥胖措施迫在眉睫。早期生命阶段被视为人类脂肪细胞发育和脂肪组织生长的关键时期[3]，生命第一年经历过体重快速增长的婴儿在儿童及其成人期超重肥胖的可能性大大增加[4-6]。生命的第一年也是整个人生中饮食变化最丰富的一年，食物种类从单一的奶类逐渐过渡到各种常见食物，进食模式也有婴儿期特有的两个阶段，即母乳/奶瓶喂养及辅食添加阶段。有研究发现早期生命中不同营养物质[7]的摄入量及喂养模式会导致超重肥胖风险增加。本文将近年来生命早期喂养与超重肥胖关系的研究做一综述，以期引起从事儿童早期发展工作的人们的重视。

1早期喂养中的营养成分

1.1蛋白质

蛋白质是机体生长发育及组织修复必不可少的营养素，主要来源于奶、鸡蛋、大豆及肉类。从新生儿开始，随着生长发育速度减慢，机体所需蛋白质也逐渐减少，蛋白质摄入过多可能影响脂肪代谢。较高的蛋白质摄入量导致血浆中支链氨基酸(BCAAs)及其氧化产物短链酰基肉碱的浓度增加，影响脂肪酸的β-氧化，血浆高BCAA血浆水平可能抑制脂肪氧化，从而促进身体脂肪沉积和肥胖[8]。

人乳的蛋白质含量在出生后的第1个月高达2.09g/100kcal，之后降至1.2g/100kcal左右。常见的配方奶中蛋白质含量为1.88～2.93g/100kcal。8～9月龄婴儿的辅食中也常添加鸡蛋、肉类等高蛋白的物质。

在6月龄之前，大部分婴儿以奶类为主要食物，主要有母乳及配方奶两种来源。目前，大多数配方奶的蛋白质含量高于母乳。欧洲儿童肥胖试验小组纳入1 500多名婴儿进行长期随访，于2014年研究发现高蛋白组(higher protein，HP；2.90g/100kcal)6岁时BMI明显高于低蛋白组(lower protein，LP；1.77g/100kcal)及母乳喂养组，而低蛋白组与母乳喂养组之间无明显差异，HP组6岁儿童肥胖的风险率是LP组的2.43倍。与LP组相比，HP组体内脂肪过剩的风险增加了1倍[9]。Inostroza等人于2014年、Ziegler等人于2015年分别研究发现，与高蛋白(>2g蛋白质/100kcal)配方奶粉喂养的婴儿相比，低蛋白(约1.6g蛋白质/100kcal)配方奶粉喂养的婴儿体重在3～12个月之间较低。说明蛋白含量高的配方奶可能导致肥胖。

目前对于既能维持正常的生长发育又不会增加后期肥胖风险的奶类蛋白含量没有统一的标准。欧盟和美国对配方奶中蛋白含量的下限(0～12个月)要求为1.8g/100kcal，然而，有试验表明即使奶粉中蛋白含量约为1.6g/100kcal，婴儿的生长也与WHO的生长标准无显著差异[10]。

随着婴儿生长至添加辅食阶段，蛋白质的来源增多，除奶制品外，还可来源于素食(如大豆)、海鲜和肉类等。动物实验已证明，不同来源的蛋白质对小鼠脂肪的影响不同[11]。有前瞻性研究发现，在辅食添加阶段，婴儿脂肪摄入量减少，蛋白质摄入量增加[12]。Tang等人在2014年发现分别引入强化谷物和肉类为辅食的婴儿超重肥胖发生情况并无明显差别。为比较不同来源蛋白质的影响，Tang在婴儿7月龄时分别添加肉类或乳制品为辅食，两组婴儿的蛋白质摄入量保持一致，结果表明乳制品组婴儿超重肥胖的发生风险高于肉类组[13]，故而认为摄入过量奶或奶制品蛋白会增加婴儿超重肥胖风险，而肉类中的蛋白质似乎没有类似风险。说明不同来源的蛋白质对婴儿体重的影响不一致。

1.2母乳寡糖

母乳寡糖(human milk oligosaccharides，HMOs)是由2～10个单糖分子组成的低聚合糖类，由哺乳期的乳腺细胞合成并随母乳分泌出体外。HMOs是母乳中仅次于乳糖和脂肪的固体成分，含量可达5～20g/L，其具有调节免疫、帮助大脑发育及调节肠道菌群等功能。HMOs可以选择性地促进特定细菌(比如双歧杆菌)的生长来调节肠道微生物组的分布，并在肠道细菌的作用下生成能调节能量消耗及禁食诱导脂肪因子(FIAF)的短链脂肪酸(SCFAs)，调控肠道糖异生，影响机体的糖代谢[14]，从而起到抑制肥胖的作用。动物乳汁中的低寡糖，如牛乳寡糖，Newburg等人于2015年已证实其能有效降低高脂饮食的小鼠的体重。而母乳低寡糖是否有相似的作用，由于各种限制，目前多基于观察性研究。

HMOs并不是一种单一成分，目前已经从母乳样本中发现了200多种游离低聚糖结构，多样性远远大于其他哺乳动物的乳汁。其主要成分有20种，目前比较受关注的是2′-岩藻糖半乳糖(2-fucosyllactose,2′FL)和乳-n-新四糖(lacto-N-neotetraose,LNnT)，部分配方奶中已尝试加入这两种成分。

Lagström等人[15]研究发现，HMOs的多样性与1岁以内儿童的体重呈负相关，2′FL的浓度与1岁以内儿童体重呈正相关，LNnT的浓度与5岁内儿童体重呈负相关。但该研究只取了3月龄时1次的母乳，母乳中的HMOs会随着时间及婴儿体格生长的变化而变化，因此其可能会造成结果偏移。Alderete等人于2015年研究了25对母婴，虽然样本数据量较少，但其纳入排除标准更严格，且在1月龄及6月龄两次收集母乳。分析发现1月龄时，HMOs的多样性与脂肪量呈反比，LNnT浓度增加将降低体脂，但并未发现2′FL的浓度与体重有关。

配方奶中加入HMOs成分是否对婴儿体重有影响？有研究对比了喂养普通配方奶和添加了2′FL、LNnT的婴儿[16]，以及Marriage等人2015年对不同浓度2′FL的配方奶和普通配方奶喂养的婴儿进行研究，发现体重变化均无明显差别。

综上所述，母乳中HMOs的多样性与婴儿体重呈负相关，2′FL/LNnT比值越高，可能对儿童体重的保护作用越大，但其具体成分及其含量对儿童体重的影响仍需进一步探究。在配方奶中，由于目前只有添加2种HMOs，无法保持HMOs的多样性，且添加种类过少，尚无法论证其与超重肥胖的相关性。

1.3脂肪酸

母乳中主要的脂肪酸是DHA和AA[18]。我国侯建平2018年研究报道母乳中ALA和LA质量分数范围分别为0.79%～2.68%和14.88%～30.82%，配方奶中质量分数范围分别为1.16%～3.60%和13.24%～32.07%，ALA/LA值为1/5～1/15，母乳及配方奶中含量相似。添加辅食后，婴儿不饱和脂肪酸的摄入与其食物的种类有关。常见植物油中含ω-6脂肪酸较多，而紫苏、亚麻籽油及海洋鱼类、牛羊肉中含有较丰富的ω-3脂肪酸[19]。

动物实验中，添加EPA及低浓度AA可减少小鼠脂肪质量的增加，对脂肪细胞的分化有较强的抑制作用[20]，而高浓度的AA对脂肪细胞的形成有促进作用，小鼠后期肥胖风险率更大[21]。在早期喂养中，目前主要以添加母乳中ω-3脂肪酸为研究目标。但一篇纳入了11项对照试验研究的meta分析未发现哺乳期母亲添加ω-3脂肪酸与儿童的体质量指数(BMI)有确切的相关性[22]。分析原因认为与补充ω-3脂肪酸的类型、来源和剂量的异质性有关，无法表明母乳中ω-3脂肪酸浓度增高对儿童期体重的影响。

有前瞻性研究表明ω-6/ω-3脂肪酸摄入比例增加，肥胖的发生风险增加[23]，但这是在成人中的研究。Hauner于2012年研究发现在婴儿中，其哺乳期母亲增加ω-3脂肪酸和减少花生四烯酸的摄入量，并未显示出对母乳喂养婴儿脂肪质量有明显影响。不过该研究未严格控制母亲饮食且对脂肪酸的浓度并未进行连续性检测。上述试验只分别提供了婴儿期或儿童期在有限时期内身体组成的数据，并不能对长期肥胖发展作出最终结论。

关于婴儿期辅食中不饱和脂肪酸和超重肥胖的关系，目前缺乏相关临床研究。欧洲食品安全局建议6～12个月婴儿食物中脂肪的能量应占总能量的40%，食物脂肪的来源中LA占4%，ALA占0.5%，而DHA应至少摄入100mg/d。目前有研究表明，降低肥胖儿童饮食中ω-6/ω-3脂肪酸比例，12周后内脏脂肪质量明显下降[24]，因此，辅食期降低ω-6/ω-3脂肪酸比例也可能对婴儿期肥胖是保护因素，但仍需更多的实验证据支持。

1.4维生素D

维生素D(VitD)是一种脂溶性维生素，也是一种激素前体，可以调节体内钙磷平衡，促进肠道钙的吸收，有利于骨的矿化，主要通过皮肤光照获得。25羟维生素D[25(OH)D]是体内维生素D通过代谢先后生成的稳定的活性物质，通常以其浓度来评估VitD的水平。1,25-二羟维生素D3[1’25(OH)2D]则是体内发挥生物学效应的主要活性物质。母乳及配方奶中VitD含量较低，辅食期间天然的水果蔬菜等食物中VitD含量也不高，许多儿童户外活动不足，日照时间短，因此儿童VitD普遍缺乏[25]，我国张浩等2021年研究显示儿童维生素D缺乏率为27.9%，不足率为31.6%，通常需要额外补充。

大量研究表明，肥胖儿童的血清25(OH)D浓度普遍较低[26-27]，血清25(OH)D浓度及口服补充VitD的效果与BMI呈反比。在动物实验中，1’25(OH)2D可以阻断小鼠和猪的前体脂肪细胞的分化，从而降低其肥胖发生风险[28]。Moore等人[29]发现25(OH)D不足的儿童发生肥胖的风险高2～3倍。朱伟等人2013年研究表明予以大剂量1’25(OH)2D口服，对体重无明显减轻作用，但可减少体脂及内脏脂肪，但该研究样本量较小且研究变量控制并不严谨，结果的可信度不高。Huey等人[30]进行了数据规模较大的研究，表明大剂量的VitD补充并不能减少体重、体脂率及内脏脂肪。又有研究发现补充VitD与补充安慰剂或不补充相比，对5岁以下儿童生长曲线的影响无差异。

目前无确切相关实验证据表明补充VitD对体重有降低作用。在人群中进行控制VitD的补充与体重的关系研究很难严格控制变量，饮食中的摄入及户外活动时间均会造成较大的偏差，补充VitD是否能降低肥胖的风险，仍需进一步探究。虽然目前的研究仍不能明确肥胖与VitD是否有双向因果关系，但仍建议每日补充400IU VitD[31]，以促进钙磷吸收，维持体内钙磷代谢平衡。

2早期喂养模式

2.1母乳喂养

母乳喂养是在世界范围内提倡的早期婴儿喂养模式。中国母乳喂养率为84.6%(城市为83.5%，农村为85.4%),6个月内纯母乳喂养率为58.5%(城市为62.0%，农村为55.4%)[32]。大量的研究表明母乳喂养是儿童肥胖的重要保护因素。2013年日本的一项全国范围内的大规模纵向调查结果显示6～7个月的纯母乳喂养会降低学龄期儿童的超重和肥胖的风险。一项meta分析包括9项研究，共计69 000多名儿童，也表明母乳喂养与儿童肥胖风险显著降低有关[33]。母乳喂养对儿童超重肥胖的影响，除前文所述母乳中的营养成分以外，也与喂养形式及喂养时长有关。

2.1.1喂养形式

母乳亲喂与奶瓶喂养相比，乳汁量通过婴儿吸吮乳头刺激泌乳素分泌，与婴儿自身需要量相符合，而奶瓶喂养奶量恒定，可能导致能量过度摄入。其次，哺乳过程中，蛋白质含量逐渐降低，脂肪含量逐渐增高，可能是给婴儿停止哺乳的一个“安全信号”。Disantis于2011年研究显示，母乳亲喂的婴儿较奶瓶喂养(母乳或配方奶)的婴儿对食物热量的摄入有更好的自我控制能力，且有更高的饱腹感。奶瓶喂养(母乳或配方奶)与儿童后期体重快速增长有关。

2.1.2喂养时长

目前WHO建议纯母乳喂养至6月龄，母乳喂养至2岁。但母乳喂养时间是否与其保护作用成正比，还尚未定论。来自世界卫生组织欧洲COSI第四轮对欧盟地区儿童肥胖的调查[34]，共纳入22个国家6～9岁儿童100 583名，表明母乳喂养时间<6个月的儿童比母乳喂养时间≥6个月的儿童肥胖率更高。不过另一项包含了13 557名16岁儿童的纵向追踪研究，则发现延长母乳或纯母乳喂养时间对学龄期儿童肥胖并无保护作用，但该研究只比较了母乳喂养时间长短，未比较配方奶与母乳喂养的区别，且对影响因素的控制较弱[35]。这些数据是基于观察性研究，即使在调整了可测量的影响因素后，也有相当大的残留混淆风险。因此，母乳喂养的时间是否与肥胖风险成反比仍有待论证。

2.2辅食添加

辅食是婴儿时期特有的饮食阶段，婴儿从母乳或配方奶逐渐过渡至家庭饮食，此时期正是婴儿快速生长发育的关键时期，易出现营养过剩，引入辅食的时间、新鲜食物的添加顺序及进食方式等都会影响日后的饮食习惯和喜好[36]，导致超重肥胖。

2.2.1添加时间

引入固体食物的时机是非常重要的，因为辅食的能量密度更高，不适当的营养摄入可能会导致婴儿期生长加速，增加以后的肥胖风险[12]。WHO建议辅食添加时间为6月龄后，但欧洲食品安全管理局主张在引入辅食时间不得早于17周，不得晚于26周。我国许晓丽等2018年研究报道82.3%的儿童在6月龄左右添加辅食，10.2%在不到4月龄就添加辅食，9.5%儿童大于9月龄才开始添加辅食。荷兰一项对儿童引入辅食和生长发育情况的大型研究表示，4月龄前引入辅食则肥胖风险增加，但在4～6个月或6个月后引入辅食对生长和后期肥胖风险没有差异影响[37]。

2.2.2辅食添加顺序

辅食添加的顺序会影响婴儿对营养素的摄取，并在辅食添加阶段奠定了儿童饮食偏好[12]，这都影响早期生长，比如铁元素、碘元素及大多B族维生素从乳类中获得较少，需要从辅食中获取，因此通常建议从含铁米粉开始添加辅食，再添加蔬菜等。大部分婴儿天生喜甜咸鲜和高能量密度食物，讨厌酸味及苦味[38]，辅食期多次重复提供各种蔬菜能够提高儿童对蔬菜的接受度及喜好度[39]，因此过早引入甜食可能会导致儿童挑食，喜欢高甜高脂食物，后期难以接受蔬菜味道的饮食习惯，增加了儿童超重肥胖风险。对于水果，有些家长早期会添加纯果汁，苗兵等人2015年研究表明，与纯净水和牛奶相比，纯果汁与含糖饮料均能导致体脂增加。因此不建议过早引入水果。

2.2.3辅食添加方式

以往传统的添加辅食方式是用勺子喂养，但近年来“婴儿主导的断奶”方式越来越受欢迎，即允许婴儿以任何方式自己进食食物，是一种以婴儿为主导的喂养方式[40]，这种模式能促进更健康的体重增长[41]。有研究表明自主进食的婴儿较用勺子喂养的婴儿更容易接触蔬菜[42]。Brown等2015年研究调查显示自主进食的婴儿具有更强的饱腹感和较低的超重可能性。但也有研究表明仅在配方奶喂养的婴儿中两种辅食添加模式对体重影响有区别，在母乳喂养中婴儿体重增长无差别[43]。但目前对婴儿主导的喂养模式与儿童超重肥胖的相关的临床证据较薄弱，需要更多的数据分析。

小结：越来越多的证据表明，早期喂养与儿童的超重肥胖关系密切，在调节婴儿的代谢途径中起着关键作用，且具有潜在的长期结果。目前认为，婴儿期高蛋白配方奶喂养会增加儿童超重肥胖风险，但是肉类中的蛋白质与超重肥胖无显著关系。HMOs的多样性与超重肥胖成反比，具体成分对体重的影响还需要进一步研究。不饱和脂肪酸和维生素D对体重的影响尚具有争论。母乳喂养较奶瓶喂养的儿童超重肥胖的风险更低。同时辅食引入的时间不应早于17周，以婴儿为主的新型辅食添加模式更有利于降低儿童超重肥胖率。但目前还有很多问题尚不完全清楚，有待进一步研究。