胰岛素抵抗与子宫内膜癌及子宫内膜不典型增生的相关性研究

王婷婷，宋 丹，丁永慧

子宫内膜癌(EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，子宫内膜不典型增生(EAH)是EC的癌前病变，在临床中比较常见，患者主要的临床表现是不同程度的异常子宫出血，其病理特征是子宫内膜腺上皮细胞的异常增生。研究指出，临床有5%的子宫内膜增生患者会发展成为EC，而EAH的患者发展为EC的概率明显增高[1]。有研究表明[2]，在子宫内膜病变患者中，其发生代谢综合征(MS)以及代谢异常的风险明显高于正常人群[3]，提示EC的发生发展可能与MS有着密切的相关性，MS主要是以肥胖、高脂血症、高血糖和高血压为特征，而其中胰岛素抵抗(IR)是MS的发病基础和中心环节[4]。本研究通过分析研究组与对照组的一般资料、代谢相关指标、胰岛素相关指标，分析EC及EAH患者的相关危险因素及胰岛素水平，为具有高危因素的围绝经期妇女通过改善IR进行早期干预，预防其发展为EC或EAH提供临床思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究选取2019年7月-2021年1月就诊于宁夏医科大学总医院妇科确诊为EC或EAH患者129例作为研究组，选取同期因妇科良性疾病行手术治疗的患者70例作为对照组。纳入标准：经病理确诊为EC或EAH的患者；既往无其他肿瘤病史。排除标准：既往罹患除子宫内膜癌以外的恶性肿瘤的患者、接受过激素治疗的患者、严重肝肾功能异常者。将2组患者的资料包括一般资料、代谢相关指标及胰岛素相关指标进行分析比较。

1.2 研究方法

1.2.1 研究组与对照组人体测量学检查：对所有研究对象在入院时进行身高、体重、腰围、臀围的人体测量学检查，并记录数据。

1.2.2 研究组与对照组代谢相关指标及胰岛素相关指标测定：对入组的研究对象在入院第1天夜间22点开始禁饮食，于次日晨8点抽取空腹状态下的静脉血，测定TG、TC、HDL、LDL、肌酐、尿酸FPG、FINS，随后嘱入组的研究对象均在口服75 g葡萄糖后2 h，测定2hPINS。

1.3 评价方法

1.3.1 研究组和对照组患者的体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)：BMI=体质量(kg)/身高(kg/m2)，WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。

1.3.2 研究组和对照组患者的胰岛素抵抗指数计算：HOMA-IR测算公式依据中华医学会糖尿病防治组制订的标准，即空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

1.3.3 IR的诊断：目前缺乏公认的HOMA-IR的临界值，故本研究参考米东[5]等的研究，选取正常人群95%个体所在取值范围(>1.7)作为参考值，即HOMA-IR>1.7为IR。

2 结果

2.1 研究组和对照组患者一般资料比较：研究组的年龄与对照组对比差异无统计学意义(P>0.05)。研究组的BMI、WHR高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 研究组与对照组患者一般资料比较

2.2 研究组与对照组患者既往史比较：研究组与对照组生育史、哺乳史对比差异无统计学意义(P>0.05)，而研究组月经紊乱史、高血压病史、糖尿病史的发病率明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 研究组与对照组患者既往史比较[n(%)]

2.3 研究组与对照组患者代谢性指标比较：研究组的HDL、肌酐与对照组对比差异无统计学意义(P>0.05)，而研究组的TG、TC、LDL、尿酸明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 研究组与对照组患者代谢性相关指标比较[n(%)]

2.4 研究组与对照组患者胰岛素相关指标比较：研究组FPG与对照组对比差异无统计学意义(P>0.05)，而研究组的FINS、2hPINS、HOMA-IR均高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 研究组与对照组患者胰岛素相关指标比较

3 讨论

EC是女性常见的恶性肿瘤之一，但其具体发病机理尚不清楚。EAH是EC的癌前病变，EAH是子宫内膜增生中最容易发展为EC的一种类型，EAH与EC之间有着紧密的联系，两者的病理发展相互衔接，临床症状均有月经紊乱、阴道不规则流血等[6-7]。现有研究认为，在子宫内膜上也有相应的胰岛素的受体，且其亲和力较高，这种受体与胰岛素相结合，在子宫内膜的再生、分化等过程中起到调控作用。近年来，大量研究证实，EC的发生与MS有着密切的关系，而IR在MS的发生中有着重要的作用，因此，IR的发生是否也在EC及EAH的发生、发展中起到了重要作用，并且能否通过改善IR而预防EAH及EC是值得研究的热点问题。在本研究中，纳入研究组129例，对照组70例，通过对2组患者的一般资料、代谢相关指标、胰岛素相关指标进行比较，分析EC及EAH患者的相关危险因素与胰岛素水平，得出高BMI、WHR、TG、TC、LDL、尿酸及肥胖、月经紊乱、高血压病、糖尿病是EC及EAH发生的相关危险因素，且EC及EAH存在更严重的胰岛素代谢紊乱。同时，在研究组中，通过HOMA-IR进行分组后，发现存在IR的患者占研究组的67.44%，可见，EC及EAH患者中IR有较高的发生率。

现阶段研究指出，肥胖可能与EC的发生有一定的相关性，当BMI每增加一个单位，EC的相对风险性就会增加9%[8]，其原因可能是BMI或WHR较大的女性体内脂肪含量较多，会刺激雌酮的分泌[9]，同时，又因为肥胖的女性容易发生排卵障碍，过度增生的子宫内膜得不到孕激素的有效拮抗则更容易发生EAH，甚至EC。现阶段的研究认为[10]，高BMI或WHR人群，会导致人体的血糖及胰岛素代谢紊乱，导致胰岛素水平升高或IR，从而使各靶器官的胰岛素受体被激活，使其与胰岛素样因子受体相对表达，进而引起一系列代谢性疾病，导致EAH或EC的发生。同时，IR也可以使机体的BMI增高[11]，由此我们可以认为，IR与肥胖可能互为因果关系。且在多数肥胖的EC或EAH患者中，常伴有血脂及尿酸的代谢紊乱，有研究认为[12]，大多数EC患者同时伴有血脂代谢紊乱，如HDL降低、TG及LDL升高等，血脂代谢紊乱很可能是EC发病的相关危险因素之一。此外，本研究通过对研究组与对照组的尿酸进行对比发现，研究组的尿酸水平存在着显著升高的现象。相关研究认为[13]，尿酸水平与IR程度有一定的相关性，肥胖患者的高尿酸血症发生率和尿酸水平可能会随着BMI的增加而呈上升的趋势，由于高BMI会导致IR,故尿酸水平升高与IR之间存在密切的相关性。分析其原因可能是高尿酸血症是代谢异常的表现，也是发生MS的信号，高尿酸血症者常常合并血糖代谢异常以及IR，这可能是在高尿酸血症和糖尿病前期患者体内胰岛功能已经发生异常[14-15]，这种情况下常常存在IR。

在本研究中，研究组中的月经紊乱史、高血压病史及糖尿病病史发病率明显较高。对于月经紊乱的患者可能是由于其持续的排卵障碍，导致子宫内膜更容易发生恶变。在糖尿病患者体内，存在着明显的高血糖状态，故会引起机体来分泌相应量的胰岛素，使拮抗体内形成高血糖状态，此时体内可能就已经存在IR，在芳香化酶的作用下，促使体内的雄激素生成为雌激素，作用在子宫内膜，导致其发生病变。而高血压的患者往往同时合并其他MS，因此，我们可以认为在EC及EAH患者中，合并高血压及糖尿病可能是EC或EAH的相关危险因素。而伴有IR者更容易发生糖尿病或高血压，IR可能在高血压、糖尿病及子宫内膜病变发生上起着至关重要的作用，是它们发生的共同病理基础。