我国北方地区成人急性白血病发病的生活及环境危险因素分析

闫 飞，魏述宁，刘 佳，付 彬，王吉刚，秘营昌，魏旭东，桑玉旗，刘代红，高春记

1 解放军总医院第五医学中心 血液病医学部，北京 100853；2 解放军医学院，北京 100853；3 中国医学科学院血液病医院，天津 300020；4 河南省肿瘤医院 血液科，河南郑州 450008；5 菏泽市立医院血液科，山东菏泽 274031；6 北部战区总医院 血液科，辽宁沈阳 110016

急性白血病(acute leukemia，AL)是一类危及生命的恶性克隆性疾病。据统计，白血病发病率在癌症中位列第13 位，死亡率在癌症中位列第10 位，且近年来仍有增高的趋势[1-2]。AL 治疗费用高昂，平均花费远高于其他血液系统肿瘤，给社会和家庭带来了沉重的经济负担[3]。因此，AL 的防控已经成为人们重点关注的公共卫生问题。AL 的病因至今尚未完全阐明，流行病学研究的结果仍存争议。目前有研究表明遗传、病毒感染、物理/化学等因素可能参与了AL 的发病[4]。苯致白血病作用也已被学术界证实，但其他诸多暴露因素，如甲醛、农药、电磁辐射等，是否具有致白血病作用仍无法定论。究其原因，地理环境的差异、调查对象的异质性、样本量的受限以及暴露评估标准的不同等造成了研究结论的不一致。与西方国家相比，我国关于AL 危险因素的流行病学调查较少；从研究对象来看，AL 危险因素流行病学研究主要集中在儿童；从时间层面来看，我国尚缺乏近年来的与现实生活接轨的最新数据。因此开展具有时效性的危险因素研究，对于AL 的病因研究和一级预防具有重要意义。本课题通过开展多中心1∶1 病例对照研究，以成人AL 患者和配对的非肿瘤患者为研究对象，筛选可能导致AL 发病的生活、环境危险因素，为AL 的病因机制研究和防控提供参考依据。

对象与方法

1研究对象 选取2020 年1 -12 月于我国北方(北京、天津、沈阳、郑州、菏泽)五家三级甲等医院(解放军总医院第一医学中心、中国医学科学院血液病医院、北部战区总医院、河南省肿瘤医院以及菏泽市立医院) 住院治疗的成人AL 患者(病例组)和非肿瘤患者(对照组)。共纳入175 对病例和对照。病例组纳入标准：1)病历资料完善，且符合WHO2016 版造血淋巴组织肿瘤分类中AL 的诊断标准；2)年龄 ≥ 18 周岁；3)确诊时间距调查日期1 年内的新发AL 住院患者；4)签署知情同意书并自愿参加本研究。病例组排除标准：既往有明确肿瘤放、化疗病史。对照组纳入标准：与病例组1∶1 配对的同期同医院住院的成人非肿瘤患者，配对条件为年龄(相差不超过5 岁)、性别、民族和居住地(同省份，居住时间1 年以上)。对照组主要包括神经外科、骨科、神经内科、肾内科、心内科、皮肤科的患者和血液科健康供者等，对照组所有成员所患疾病的病因与研究因素无关。

2问卷设计与调查 制订统一的调查问卷，共设置103 个子项目，归类为7 个协变量、12 个危险因素。问卷内容：患者人口学特征(年龄、性别、民族、身高、体质量、现居地、婚姻状况、教育程度等)，家族史，非职业暴露史(吸烟史、饮酒史、私家车暴露史、染发史、房屋装修3 个月内入住史、居住地300 m 围内电磁辐射暴露史、居住地300 m 范围内化工厂或农药厂暴露史、居住地300 m 范围内公路暴露史等) 以及职业暴露史(石油产品及溶剂暴露史、农业化学物质暴露史、金属类物质暴露史)等。本研究通过面对面问卷调查的形式进行信息采集。调查员在征得患者同意后，由患者本人填写，若本人无法独立完成，则由其家属根据其实际情况填写。

3暴露因素评价及定义 本研究共纳入12 个暴露(危险) 因素。为统一调查标准，控制研究偏倚，调查开始前调查员明确暴露因素的定义及说明，由于篇幅限制，对其中部分暴露因素进行描述。1)居室装修暴露史定义为1 年内居室翻新使用油漆、壁纸、复合地板等材料或购置新家具，并在装修后3 个月内入住[5]；2) 电磁辐射暴露史为居住地附近300 m 范围内有无高压线、广播站、变压器；3)私家车暴露史定义为每周至少有1 d驾乘私家车；4)居住地300 m 范围内公路暴露史依据公路等级划分标准，即根据使用任务、功能和交通量的不同，我国将公路划分为5 个等级，分别为高速公路、一级公路、二级公路、三级公路、四级公路；5)金属类物质暴露史主要包括金属采矿、熔炼、铸造、焊接、焊锡、电镀、重金属(铅、铜、汞、镍、铬等)。

家族史、非职业暴露史和职业暴露史作为二分类变量纳入分析。其中多数危险因素以“是”或“否”作为参比；吸烟史、饮酒史、染发史经过量化后选择合适的划分节点进行二分类处理。1)吸烟严重程度根据吸烟指数(smoking index，SI) 进行评价，吸烟指数=每日吸烟支数 × 吸烟年数，区分为不吸烟、轻度吸烟(SI＜200)、中度吸烟(SI：200～400)、重度吸烟(SI＞400)[6]，以SI＜200 与SI ≥ 200 为划分节点。2)每日摄入酒精量(克)=每日饮酒量(mL) × 乙醇含量(%) × 0.8，根据相关文献报道，饮酒严重程度可划分为不饮酒、轻度饮酒(男性＜20 g/d，女性＜10 g/d)、中度饮酒(男性，20～40 g/d，女性10～20 g/d)、重度饮酒(男性＞40 g/d，女性＞20 g/d)，以“男性＜20 g、女性＜10 g”和“男性 ≥ 20 g、女性 ≥ 10 g”为划分节点[7-8]。3) 染发史根据其染发年限区分为“＜5 年”、“5～9 年”、“10 年或以上”，划分节点为“＜5 年”及“5 年及以上”[9]。

4协变量选择 协变量包括患者年龄、性别、民族、体质量指数(body mass index，BMI)、居住地、婚姻状况、教育程度等。病例组年龄截至急性白血病确诊的时间，对照组为接受问卷调查时的年龄，为减少回忆偏倚，病例组调查时间距确诊时间不超过1 年。根据国际上对于BMI 的计算公式及划分标准，BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高(m)2，BMI＜18.5 kg/m2为过轻，18.5～23.9 kg/m2为正常，23.9～27.9 kg/m2为超重，＞27.9 kg/m2为肥胖，划分节点为正常(18.5～23.9 kg/m2)和异常(＜18.5 kg/m2或＞23.9 kg/m2)；婚姻状况为无序多分类变量，为已婚、未婚、离异、丧偶。受教育程度为有序多分类变量，为初中及以下、高中及中专、大专及本科、研究生及以上4 个等级。

研究对象的居住地均为北方地区(秦岭-淮河以北，内蒙古高原以南，大兴安岭、青藏高原以东)，结合经济发展水平进行分类：东部地区，包括北京、天津、河北、山东、辽宁、江苏北部；中部地区，包括黑龙江、吉林、内蒙古大部、山西、河南、安徽北部；西部地区，包括陕西、甘肃东部。划分节点为“东部地区”和“中、西部地区”。

5样本量估计 样本量计算可选取最主要的阳性结果估计所需数量，本研究采用居室装修为最主要阳性结果。根据既往文献估计，成人对照组居室装修暴露率为23%，OR=2.276，选取双侧α=0.05，β=0.10，利用PASS15 软件计算得出病例组样本量为148 例，同时考虑调查对象的无应答率为10%，问卷合格率为95%，则病例组共需样本量173 例，对照组亦为173 例，本研究最终纳入175 对病例和对照。

6质量控制 通过查阅文献、咨询专家，制订合理、有针对性的调查问卷；编写调查员指导手册，明确调查流程及注意事项；调查初始阶段，及时修订调查员和患者反映的问题；调查期间，即时审核问卷，回收的每份调查问卷由调查员和督导员双人审阅，发现问题及时向患者确认更正；定时抽样复核，确保信息采集的准确度。

7统计学分析 采用SPSS25.0 软件进行数据分析。计数资料以频数(百分比)表示。组间数据比较、单因素分析采用χ2检验或Fisher 精确概率检验；多因素分析采用logistic 回归模型，得出其OR值和95%CI。所有数据分析采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1两组一般资料比较 本研究共发放调查问卷360 份，回收调查问卷358 份，有效问卷350 份，应答率为99.4%，合格率为97.8%。按照年龄、性别、民族、居住地、同期同医院匹配条件，共得到病例对照175 份(175 对)，中位年龄46(32～59)岁，男性208 人(59.4%)，女性142 人(40.6%)，男女比例约为1.5∶1，汉族344 人(98.3%)，满族6 人(1.7%)。病例组中位年龄46(33～58)岁，对照组中位年龄46(31 − 60)岁，两组年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。病例组和对照组居住地为东部地区的人数分别为133 人(76.0%)和134 人(76.6%)，中西部地区分别为42 人(24.0%)和41 人(23.4%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。数据及其他各项一般资料见表1。

表1 病例组和对照组人口学特征(n,%)Tab.1 Demographic characteristics of the cases and the controls (n,%)

2成人急性白血病危险因素单因素分析 将成人急性白血病12 个变量分别纳入单因素分析中，结果显示两组房屋装修3 个月内入住史(χ2=10.002，P=0.002)、居住地300 m 范围内电磁辐射暴露史(χ2=4.010，P=0.045) 差异有统计学意义。两组其他危险因素，如吸烟史、私家车暴露史、染发史、居住地附近300 m 范围内公路暴露史、农业化学物质职业暴露史等无统计学差异。见表2。

表2 成人急性白血病危险因素单因素分析Tab.2 Univariate analysis of risk factors for acute leukemia in adults

3成人急性白血病危险因素多因素logistic 回归分析 建立条件logistic 回归模型，以是否患急性白血病为因变量，赋值1=病例组，0=对照组；以前述单因素分析中P≤ 0.1 的2 个因素为自变量，将基线比较中年龄、性别、民族、居住地、受教育程度等作为调整变量纳入多因素条件logistic 回归模型进行分析。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除(α剔除=0.10，α入选=0.05)。结果显示，两组房屋装修后3 个月内入住史(OR=2.801，95%CI：1.400～5.607，P=0.004)，居住地300 m 范围内电磁辐射暴露史(OR=2.330，95%CI：1.099～4.938，P=0.027)差异有统计学意义，其OR值均在2.30 以上。其中房屋装修后3 个月内入住史OR值最大(2.801)。见表3。

表3 成人急性白血病危险因素多因素logistic 回归分析Tab.3 Association between factors and adult acute leukemia in multivariate logistic regression model

讨论

本次流行病学调查采用以医院为基础的多中心1∶1 病例对照研究，探究成人急性白血病生活和职业环境中可疑的危险因素。结果显示，房屋装修后3 个月内入住史，居住地附近300 m 范围内电磁辐射暴露史为该病的可疑危险因素。

居室装潢能否诱发急性白血病是备受人们关注的健康话题。许多室内装修、装饰材料，如家具、油漆、复合地板、清洁剂等含有挥发性有机化合物(甲醛、苯及其衍生物等)，对人体健康构成严重威胁。长期暴露于苯环境中可诱发白血病已被学术界所证实。苯在体内的毒性代谢物氢醌、苯醌等通过氧化还原途径可产生氧自由基，对造血过程或途径进行攻击而导致白血病的发生。可能机制：1)激活和诱导DNA 依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)参与非同源重组引起造血干细胞的DNA 易错修复和突变[10-11]；2) 引起染色体易位、缺失或非整倍体改变，如5 号和7 号染色体长臂缺失、21 号染色体t(21q) 的易位等[12-13]；3)通过对细胞色素酶CYP2E1、IL-6 启动子甲基化修饰等在表观遗传层面改变基因表达水平[14]；4)干扰造血干细胞巢中支持性细胞间的缝隙连接、CD34+造血细胞黏合过程等环节的正常功能，破坏干细胞巢内造血信号正常功能，引起白血病干细胞的克隆扩增[15-16]。除苯外，甲醛也被国际癌症研究机构列为Ⅰ类确定致癌物，但其致白血病作用仍不明确。Allegra 等[17]认为目前仍没有充分的流行病学证据支持甲醛与白血病的相关关系。装修中使用的合成材料通常含有黏结树脂或化学除臭剂，可产生甲醛、苯等有害物质，是室内空气污染的主要来源。Gao 等[18]发现与原木材料相比，合成材料可明显增加儿童急性淋巴细胞白血病的发病风险。张晶和蓝绍颖[19]研究指出装修后3 个月内入住者罹患成人急性白血病的风险是3 个月以上入住者的3.964 倍(95%CI：1.512～10.395)。我们的研究结果亦提示，装修3 个月内入住可增加成人急性白血病的发病风险(OR=2.801，95%CI：1.400～5.607，P=0.004)。因此，房屋装修时应采用环保材料、装修后通过延长入住间隔时间、保持室内空气流通、检测室内空气质量等方式以减少有害物质对机体健康的损害，降低该危险因素的影响。

Wertheimer 等在1979 年首次报道了电压线附近的儿童白血病发病风险较一般儿童升高[20]。此后，多国学者展开了关于电磁场致白血病的研究，其结论不尽相同。Koeman 等[21]在荷兰开展的一项大型前瞻性队列研究中得出长期暴露于极低频磁场的人群白血病发病危险是普通人群的2.15(95%CI：1.06～4.35) 倍的结论。Crespi 等[22]研究指出当居住地距高压线距离较近(＜50 m)且电磁场强度在0.4 µT 以上时，白血病发病风险上升(OR=4.06，95%CI：1.16～14.3)。而Talibov等[23]却得出相反的结论，认为职业暴露于极低频磁场与急性髓系白血病之间并无相关性。本研究中，居住在电磁场附近300 m 范围内与急性白血病之间虽然存在一定的统计学关联，但只能作为一项可疑的危险因素。原因在于样本量有限以及调查对象具体暴露情况缺少统一的量化标准，如电磁辐射的强度、准确的暴露时间及距离等，电磁辐射是否具有致白血病作用尚需要更大样本量的专项研究进一步分析。

本次流行病学调查采用了病例对照研究的方法，对病例组和对照组采取严格的纳入、排除标准，但仍存在一定的局限性：1)虽然我们采用了统一的结构化问卷，尽可能选择新发病例(诊断时间距调查时间1 年以内)，但患者在填写问卷时仍可能会产生回忆偏倚，对数据的准确性产生一定影响；2)本研究协作医院均为在区域乃至国内具有代表性的三甲医院，患者就医时的选择可能会造成偏倚。为此，我们通过设计1∶1 配比的病例对照研究尽可能减少混杂因素的影响，从资料基线特征来看，病例组与对照组的性别、民族、来源医院相同，住院时间相近，年龄、居住地等配比因素均无统计学差异；3)由于AL 的病因机制非常复杂，目前对于暴露因素的评估尚缺少统一的量化标准，因此可能造成不同地域、不同人群研究结论不一致；4)研究设计时，我们综合考虑可疑与可行两方面因素对危险因子进行优化选择，但从结果来看，个别危险因素暴露的病例数较少，因此结果的解释需要慎重。综上所述，本研究初步分析了我国北方地区成人急性白血病可疑的环境、职业危险因素，为后续的流行病学专项调查研究提供了思路，也为急性白血病的一级预防和病因研究提供了一定的参考依据。