2型糖尿病患者发生小腿肌间静脉血栓的危险因素分析

张明亮，李爱玲，王玉涛

下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）是指发生于下肢深静脉的血栓栓塞性疾病，脱落的栓子可随静脉血液回流至肺动脉，导致肺栓塞（pulmonary embolism, PE），危害严重[1]。小腿肌间静脉血栓（calf muscular venous thrombosis,CMVT）是指发生于小腿肌肉静脉丛的血栓，多见于比目鱼肌和腓肠肌，与仅累及胫前静脉、胫后静脉、腓静脉的DVT统称为孤立性小腿深静脉血栓形成（isolated calf deep vein thrombosis,ICDVT）。据统计，CMVT约占DVT总发病率的5.6%～31.3%[2]。CMVT起病隐匿，随着下肢血管彩超、下肢深静脉造影等技术的普及，CMVT的检出率也显著提高。目前尚缺乏诊治CMVT的统一标准，CMVT发生的危险因素尚不完全明确。本研究通过回顾性分析确诊为CMVT的2型糖尿病患者的临床资料，总结2型糖尿病患者发生CMVT的危险因素，旨在为CMVT的预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年6月—2019年6月于济南市中医医院内分泌科及滕州市中医医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者的临床资料，选取在此期间确诊为CMVT的患者30例为病例组，选取同期住院治疗的未发生静脉血栓栓塞症的患者60例为对照组。纳入标准：1）符合2型糖尿病诊断标准[3]；2）符合CMVT的诊断[4]；3）病历资料完整者。排除标准：1）合并其他部位的深静脉血栓；2）既往静脉血栓栓塞症病史；3）合并恶性肿瘤患者。

1.2 CMVT诊断方法 住院期间行下肢静脉彩色多普勒超声检查，明确腓肠肌或比目鱼肌肌间静脉血栓形成与否（图1）。

图1 彩超检查明确肌间静脉血栓形成

1.3 资料收集 收集入组患者的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、糖尿病病程、合并糖尿病周围神经病变人数、合并活动性溃疡人数、合并冠心病人数、合并高血压人数、吸烟人数、血糖控制方案、合并糖尿病周围血管病变人数、糖化血红蛋白水平、白细胞计数（WBC）、血小板计数、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分促凝血酶原激酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products,FDP）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数～上四分位数）表示，两组间比较应用Mann-Whitney U检验。计数资料用（例）表示，组间比较采用χ2检验。组间比较有显著差异的单因素，代入二元Logistic回归进行独立危险因素检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者年龄、BMI、糖尿病病程、合并糖尿病周围神经病变人数、合并活动性溃疡人数、合并冠心病人数、合并高血压人数、吸烟人数、血糖控制方案等方面组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者性别、合并糖尿病周围血管病变人数、糖化血红蛋白水平差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者血液学指标比较 两组患者WBC、血小板计数、APTT、PT、D二聚体、FIB、FDP、ESR水平组间比较差异无显著统计学意义（P>0.05）；两组患者hs-CRP水平组间比较差异有显著统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 2型糖尿病患者发生CMVT的危险因素 以发生CMVT为因变量，以单因素分析筛选出具有显著差异的性别、合并糖尿病周围血管病变人数、糖化血红蛋白水平、hs-CRP水平为自变量，进行Logistic回归分析。结果表明，糖化血红蛋白高水平、hs-CRP高水平为2型糖尿病患者发生CMVT的独立危险因素（P<0.05），见表3。

表3 2型糖尿病患者发生CMVT的独立危险因素

3 讨论

小腿肌肉静脉丛独特的生理特点和解剖结构为血栓形成提供了条件。当由卧位变换为立位时，小腿肌肉静脉丛血液充盈，仅比目鱼肌静脉丛中的血量就可增加300 mL[5]。解剖学研究发现，比目鱼肌和腓肠肌静脉丛血运丰富，通过复杂的侧支与腓静脉、胫后静脉相交通[6]。据统计，疑似DVT的住院患者中，CMVT的发生率为23%～41%[4]，在未接受系统治疗的CMVT患者中，血栓侵犯胫前静脉、胫后静脉和腓静脉的比例高达16.3%，约有2.9%血栓侵犯至腘静脉水平，CMVT相关的PE事件发生率较高，约为0%～50%[7]。

本研究发现，血栓组hs-CRP水平和糖化血红蛋白水平高于对照组，经二元Logistic回归分析，二者是影响CMVT发病的独立危险因素。

VTE发病与炎性反应密切相关，一方面，炎性反应可以诱导触发凝血系统；另一方面，炎性反应还可以抑制纤溶活性，参与VTE发病过程[8]。hs-CRP受前炎症因子调控表达，可以诱导单核细胞分泌含有组织因子的微粒启动机体凝血瀑布反应，参与血栓形成[9]。研究证实，hs-CRP和D-二聚体是肿瘤相关VTE复发的潜在生物标志物[10]。Bakirci等[11]在回顾性分析中发现，白细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比率和hs-CRP浓度等非特异性炎症标志物与VTE发病相关。国内学者研究发现，hs-CRP水平与VTE发病具有相关性，联合检测凝血四项、D二聚体和hs-CRP水平可以提高VTE的诊断率[12]。

糖化血红蛋白是诊断糖尿病的重要指标，其变化能够反映患者血糖水平。研究表明，合并糖尿病是VTE发病的独立危险因素[13]。国外荟萃分析表明，糖尿病患者发生VTE的风险可增加约1.42倍[14]。糖尿病患者发生VTE风险增加的原因可能是由高血糖导致的急性住院事件增多[15]，或是由炎性反应和氧化应激反应导致血管内皮细胞损伤[16]等因素导致的。国内学者证实，合并VTE的患者糖化血红蛋白水平高于非VTE组[17]。

本研究发现，性别构成与合并糖尿病周围血管病变人数组间比较差异有显著统计学意义。本研究中，血栓组男性人数显著少于对照组，这与国内学者研究结果相近。性别与VTE发病相关性的机制尚未明确，既往研究发现，雄激素及雄激素受体可通过抑制炎症反应、减弱凝血功能等途径参与VTE的治疗，而去势后的雄性大鼠体内TXA2表达增多，侧面证实雄激素可抑制TXA2形成，降低血小板内环磷酸腺苷浓度，抑制血小板聚集[18]。血栓组合并糖尿病周围血管病变人数高于对照组。近年来，VTE发病与动脉粥样硬化的相关性研究逐步开展[19-20]，有证据表明，VTE患者中动脉粥样硬化的发病率高于健康受试人群[21]。尽管二者相关的具体机制尚不清楚，但初步研究表明这可能与内皮功能障碍和血管炎症有关[22]。

综上所述，本研究回顾性分析了确诊为CMVT的2型糖尿病患者的临床资料，结果表明，血栓组患者hs-CRP水平、糖化血红蛋白水平、合并糖尿病周围血管病变人数高于对照组，而男性比例低于对照组。经Logistic回归分析，hs-CRP、糖化血红蛋白高水平是2型糖尿病患者发生CMVT的独立危险因素。本研究存在一定的不足，如样本量较小，结果可能不具有普遍性。2型糖尿病患者发生CMVT的危险因素有待更大样本的研究予以明确。