调胃承气汤对精神分裂症患者服用奥氮平引起体重增加的影响

赵 静，朱丽萍,赵 燕，陆 颖，张建明，琚明亮，孙 萍，孙 扬，龙 彬

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 201108)

精神分裂症是一种高度可遗传的精神疾病，影响约1%的世界人口[1]。第二代抗精神病药物目前是治疗精神分裂症、双相情感障碍和其他精神障碍的一线抗精神病药物[2]，但在使用过程中发现该类药物会导致患者出现体重增加的不良反应，而这也是临床治疗面临的一个难题。研究表明，体重增加和肥胖会导致心脑血管疾病发病率和病死率增加，生活质量下降[3]。因此，越来越多的研究者们开始寻求解决这一难题的有效且对患者影响较小的干预方法。目前中医治疗肥胖的原则为化湿、祛痰、利水、通腑、消导、疏肝利胆、健脾、温阳，其中通腑代表方为小承气汤、调胃承气汤或单味大黄长期服用[4]。本研究探讨了调胃承气汤治疗抗精神病药物引起的体重增加的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1入组标准 ①符合国际疾病分类(ICD-10)精神分裂症诊断标准；符合《中医内科学》中胃热亢盛型标准。②患者服用奥氮平剂量为最低治疗量。③符合《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》[5]诊断标准，即具备以下4项组成成分的3项或全部：超重和(或)肥胖，体质指数(BMI)≥25.0 kg/m2；高血糖，即空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)及(或)餐后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；高血压，即收缩压(SBP)/舒张压(DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已确诊高血压并治疗者；血脂紊乱，即空腹血三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)及(或)空腹血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男<0.9 mmol/L(35 mg/dL)、女<1.0 mmol/L(19 mg/dL)。④性别不限，年龄18～65岁。

1.2排除标准 ①伴有严重的躯体疾病、脑器质性疾病、颅脑外伤者；②合并急性感染者；③合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者，或伴其他心脑血管疾病者；④严重的原发肝肾疾病、精神病患者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；⑤血压>160/95 mmHg者；⑥符合ICD-10酒精、药物依赖及智能障碍诊断标准者。

1.3一般资料 采用随机、双盲、前瞻性临床试验研究方法，由受试者本人或法定监护人签署本研究的知情同意书，自愿参与研究，本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会审批通过(2018-36)。从2018年7月—2020年2月在上海市精神卫生中心住院的精神分裂症患者中选择符合上述标准的患者72例入组研究,采用SPSS 20.0统计软件将患者随机分为研究组38例、对照组34例，其中研究组1例因第2天自动出院失访被剔除。研究组男27例，女10例；年龄18～65(49.9±14.5)岁；首次发病年龄(26.5±9.7)岁；入组时PANSS总分(68.30±19.31)分；入组前奥氮平使用时间(13.0±2.9)年。对照组男21例，女13例；年龄24～65(50.0±12.0)岁；首次发病年龄(26.1±9.1)岁；入组时PANSS总分(64.00±18.51)分；入组前奥氮平使用时间(11.8±3.1)年。2组患者性别、年龄、首次发病年龄、入组时PANSS总分、入组前奥氮平使用时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方案 2组均给予奥氮平(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20052688)10～25 mg/d口服。在此基础上，研究组采用调胃承气汤及二甲双胍安慰剂(上海信谊天平药业有限公司，批号：67180301)治疗，对照组采用中药安慰剂及二甲双胍(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31020246，批号：67181107，规格：0.25 g×60片/瓶)治疗。调胃承气汤由大黄9 g(去皮，清酒洗)、甘草6 g(炙)、芒硝6 g组成，中药安慰剂包装、颜色、形状、气味和口味与调胃承气汤基本相同，均由上海万仕诚国药制品有限公司代煎，每次口服150 mL，每日2次；另中午和晚上各服用二甲双胍或其安慰剂各1片。2组疗程均为8周。

1.5观察指标 记录2组患者治疗前和治疗4周、8周末血压、体重、体质指数、腰围、臀围、腰臀比、阳性和阴性症状量表(PANSS)评分、中医症状评分、不良反应量表(TESS)评分。 其中PANSS量表由阳性量表7项、阴性量表7项和一般精神病理量表16项组成，评估精神症状严重程度。 中医症状包括多食易饥、口渴引饮、大便燥结、大便不通、舌红苔黄燥、脉实有力，重度为4分，中度为3分，轻度为2分，无为1分。TESS量表包括症状的严重程度、与药物关系、采取的措施3部分，本研究仅评估症状的严重程度。

1.6统计学方法 应用Epidata进行所有数据录入，并导出到SPSS 20.0统计软件进行进一步数据分析。2组患者治疗前一般人口学资料比较采用卡方检验和t检验；2组治疗前后呈正态分布各观察指标数据进行重复测量方差分析，组间比较采用t检验；数据呈非正态分布的TESS量表严重程度评分进行非参数检验(Mann-Whitney检验及Friedman检验)。检验水准α为0.05，双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后体重及体脂指标比较 治疗前2组患者体重、体质指数、腰围、臀围、腰臀比比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。 治疗后腰围的时间主效应分析差异有统计学意义(P<0.05)，体重、体质指数、臀围、腰臀比的时间主效应分析差异均无统计学意义(P均>0.05)；研究组治疗前后不同时间点的体重和腰围简单效应分析差异均有统计学意义(P均<0.05)，而对照组治疗前后不同时间点的体重和腰围简单效应分析差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组精神分裂症服用奥氮平患者治疗前后体重及体脂指标比较

2.22组治疗前后PANSS评分比较 治疗前2组阳性量表分、阴性量表分、一般精神病理量表分、PANSS总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后阳性量表分、阴性量表分、一般精神病理量表分、PANSS总分的时间主效应分析差异均有统计学意义(P均<0.05)；2组治疗前后阳性量表分、阴性量表分、一般精神病理量表分、PANSS量表总分简单效应分析差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组精神分裂症服用奥氮平患者治疗前后PANSS量表分比较分)

2.32组治疗前后中医症状评分比较 治疗前2组中医症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后中医症状评分组间主效应分析和时间主效应分析差异均有统计学意义(P均<0.05)，2组治疗前后中医症状评分简单效应分析差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组精神分裂症服用奥氮平患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.42组不良反应TESS症状的严重程度评分比较治疗前2组TESS症状的严重程度评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。研究组治疗前后TESS症状严重程度评分差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗前后TESS症状严重程度评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组精神分裂症服用奥氮平患者治疗不同时间TESS量表症状的严重程度评分比较[M(P25，P75)，分]

3 讨 论

近年来，国内外学者越来越关注于治疗抗精神病药物引起体重增加的问题。既往对于奥氮平、氯氮平等药物引起的体重增加，临床医生倾向于换用另一个对体重增加影响较小的药物(譬如阿立哌唑)，但这可能会导致出现其他的不良反应，也会有一部分患者因为精神症状恶化而停药，总体停药率可达28%[6]。因此，目前临床医生多会在原来抗精神病药物治疗基础上尝试辅助不同药物干预。有荟萃分析显示，服用氯氮平和奥氮平患者联合二甲双胍平均减重幅度分别为3.12 kg和5.02 kg[7-8]。但是二甲双胍也存在一些患者无法耐受的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化不良、乏力等。同时也有案例报道二甲双胍可引起精神症状的恶化[9]。

目前研究显示第二代抗精神病药物通过不同和复杂的机制影响体重，包括通过脂肪组织、肝脏和肌肉的直接外周通路，以及通过与神经递质受体(如5-羟色胺能、组胺能、多巴胺能、肾上腺素能、大麻素和毒扁豆碱受体)的相互作用等[10-11]。该类药物可影响患者进食行为和机体代谢[12-13]，导致脾胃功能失调，胃肠燥热，出现多食易饥，大便燥结或便秘不通，膏脂聚积而形成肥胖。张仲景《伤寒论》中的调胃承气汤是沿用千年的经验方,主阳明病胃肠燥热，口渴便秘，腹满拒按，舌苔正黄，脉滑数。方中大黄苦寒，泻火通结为君；芒硝咸寒，软坚润燥为臣；甘草甘缓和中，益气养胃，以缓硝、黄之苦泄，使药力缓缓下行为佐。燥热得解，胃气自和，故名调胃承气汤。因此本研究采用调胃承气汤进行治疗。

本研究结果显示，调胃承气汤干预后患者体重、腰围均有改善，但二甲双胍干预后未见体重及腰围的变化。既往有Meta分析显示，二甲双胍治疗8周时对抗精神病药物引起的体重增加并没有改善作用，在12周之后对体重才有明显影响[14]。本研究仅观察了8周，这可能是没有发现二甲双胍对于体重有影响的原因。复习文献发现，中药中的有效成分可能通过各种机制降低食欲和体重，如增加瘦素敏感性、调节肾上腺素能受体、抑制大麻素受体、胃内肿胀效应等[15-17]；另外中药具有调节肠道微生态的作用，能预防和治疗心血管疾病及其相关的危险因素，如糖尿病、肥胖症和高血脂症[18]。以上这些机制可能是调胃承气汤改善抗精神病药物引起体重增加的原因。本研究结果还发现，调胃承气汤干预后患者精神症状稳定并有好转，与胃热亢盛相关的中医症状也有明显改善，且TESS量表症状严重程度评分下降较二甲双胍干预更为明显。提示调胃承气汤干预可减轻不良反应症状严重程度。

综上所述，在8周的研究随访中显示调胃承气汤能有效改善奥氮平引起的体重和腰围增加，整体效果优于二甲双胍，对精神症状没有恶化作用，且不良反应程度更轻。但是本研究随访时间较短，只是初步探讨，在精神医学中运用中西医结合治疗还有待进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。