氯氮平与喹硫平对老年精神分裂症患者免疫指标和糖脂代谢的影响

辛宝泉，张 燕，王金德，王春莲

精神分裂症是重性精神疾病的一种， 多发于青壮年，但在首次发病的精神分裂症住院患者中，60 岁以上约占7%，70 岁以上约占3%［1］。 可见老年精神分裂症患者的比例也不小，故临床需加强对老年精神分裂症患者的关注程度。 精神分裂症患者一般无明显意识障碍和智能障碍，但大多病程迁延，且呈慢性化与致残倾向，约50%患者最终可出现精神残疾。 目前精神分裂症的病因与发病机制尚不完全清楚，治疗仍以药物为主。 研究表明，在机体神经-内分泌-免疫轴的作用下，精神分裂症患者常合并代谢及免疫功能异常［2］。 本研究探讨抗精神病药氯氮平与喹硫平对老年精神分裂症患者免疫指标和糖脂代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015 年1 月 ~ 2020 年1 月上海市奉贤区精神卫生中心收治的86 例老年精神分裂症患者， 所有患者均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版（CCMD-3）和国际疾病分类第十版（ICD-lO）关于精神分裂症或分裂样精神障碍的相关诊断标准，年龄60 ~ 75 岁，入院治疗前1 月内未服用抗精神病类及相关药物，CGI-S 评分（临床总体印象-严重程度量表）≥4 分，PANSS 评分 （阳性与阴性症状量表）≥60 分。 排除合并其他器官严重的功能障碍、病情严重或不稳定的内科疾病如心脑血管疾病、单纯性肥胖、甲状腺功能减退症和糖尿病、内分泌疾病等；妊娠和哺乳期女性。 本研究已经医院伦理委员会批准， 所有患者及家属均签署知情同意书。 86 例老年患者随机数表法分为氯氮平组和喹硫平组，每组43 例，两组患者性别年龄、受教育年限、病程、PANSS 评分和BPRS 评分（简明精神病评定量表）差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表 1。

表1 两组老年精神分裂症患者一般情况比较（）

表1 两组老年精神分裂症患者一般情况比较（）

项目 氯氮平组 喹硫平组 t/χ2 值 P 值性别（男/女） 25/18 24/19 0.047 0.828年龄（岁） 68.52 ± 3.70 67.92 ± 3.75 0.747 0.455受教育年限（年） 10.40 ± 2.80 10.84 ± 2.91 0.714 0.475病程（月） 12.50 ± 3.52 13.05 ± 3.80 0.696 0.486 PANSS 评分 97.52 ± 8.80 96.91 ± 8.12 0.334 0.738 BPRS 评分 55.56 ± 6.20 54.90 ± 6.01 0.501 0.616

1.2 方法 氯氮平组：口服氯氮平（上海市医药有限公司生产、批号110501、规格25 mg/片），起始服用剂量为25 mg/次，2 次/d 于早晚服用，1 周内剂量增至 200 ~ 400 mg/d，3 次/d。喹硫平组： 口服喹硫平 （江苏豪森制药公司生产、 批号120902、 规格 25 mg/片）， 起始服用剂量为 25 mg/次，2 次/d于早晚服用，1 周内剂量增至 300 ~ 750 mg/d，3 次/d。 服药疗程为8 周，治疗期间禁止摄入高糖高脂肪食物。 于治疗前和治疗后第8 周采集所有患者空腹静脉血检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、胰岛素（Fins）、空腹血糖（FBG）和 CD3、CD4、CD8 T 细胞比例。 计算胰岛素抵抗指数（IRI）和胰岛素敏感指数（ISI）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行数据处理，计量资料采用（）表示，组间比较采用t 检验，方差不齐采用非参数检验，计数资料采用χ2检验。 以P < 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平比较 两组患者治疗前TG、TC、HDL 和 LDL 差异均无统计学意义（P > 0.05），治疗后两组 TG、TC、LDL 水平均升高，HDL 水平均降低， 且氯氮平组TG、TC、LDL 水平均高于喹硫平组，HDL 水平低于喹硫平组， 其差异均具有统计学意义 （t=2.221、2.543、2.928、3.698，P < 0.05），见表 2。

表2 两组老年精神分裂症患者治疗前后血脂水平比较（）

表2 两组老年精神分裂症患者治疗前后血脂水平比较（）

注：与同组治疗前比较，aP < 0.05；与氯氮平组比较，bP < 0.05

组别 例数 TG TC HDL LDL氯氮平组 43治疗前 0.97 ± 0.30 4.26 ± 1.41 1.70 ± 0.51 2.14 ± 0.72治疗后 1.86 ± 0.52a 6.65 ± 2.02a 1.01 ± 0.32a 3.88 ± 1.28a喹硫平组 43治疗前 0.96 ± 0.31 4.27 ± 1.40 1.68 ± 0.52 2.18 ± 0.74治疗后 1.41 ± 0.48ab 5.29 ± 1.72ab 1.28 ± 0.38ab 2.80 ± 0.96ab

2.2 两组患者治疗前后FBG 和胰岛素相关指标水平比较两组患者治疗前 FBG、Fins、ISI 和 IRI 差异均无统计学意义（P > 0.05）， 治疗后两组 Fins、IRI 水平均升高，ISI 水平均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。 氯氮平组FBG 升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；喹硫平组血糖升高，但差异无统计学意义 （P > 0.05）。 治疗后氯氮平组和喹硫平组组间FBG、Fins、ISI 和 IRI 差异无统计学意义 （t=0.272、0.223、0.429、0.393，P > 0.05），见表 3。

表3 两组老年精神分裂症患者治疗前后FBG 和胰岛素相关指标水平比较（）

表3 两组老年精神分裂症患者治疗前后FBG 和胰岛素相关指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，aP < 0.05

组别 例数 FBG Fins ISI IRI氯氮平组 43治疗前 4.28 ± 1.42 7.20 ± 2.21 -2.42 ± 0.75 1.56 ± 0.52治疗后 5.95 ± 1.80a 9.49 ± 3.01a -2.90 ± 0.81a 1.98 ± 0.66a喹硫平组 43治疗前 4.32 ± 1.41 7.18 ± 2.26 -2.39 ± 0.71 1.50 ± 0.51治疗后 4.64 ± 1.39 9.78 ± 3.02a -2.82 ± 0.83a 2.13 ± 0.71a

2.3 两组患者治疗前后CD3、CD4、CD8 细胞比例比较 两组患者治疗前CD3、CD4、CD8 细胞比例差异均无统计学意义（P > 0.05）。 治疗后两组 CD3、CD4 细胞比例均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。 氯氮平组CD8 细胞比例降低，差异有统计学意义（P < 0.05），喹硫平组CD8 细胞比例升高，但差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后氯氮平组CD4 细胞比例高于喹硫平组（t=2.772，P < 0.05），组间 CD3 细胞比例差异无统计学意义（t=0.623，P > 0.05），治疗后氯氮平组CD8细胞比例高于喹硫平组， 差异有统计学意义 （t=3.025，P <0.05），见表 4。

表4 两组老年精神分裂症患者治疗前后CD3、CD4、CD8细胞比例比较（）

表4 两组老年精神分裂症患者治疗前后CD3、CD4、CD8细胞比例比较（）

注：与同组治疗前比较，aP < 0.05；与氯氮平组比较，bP < 0.05

组别 例数 CD3（%） CD4（%） CD8（%）氯氮平组 43治疗前 57.60 ± 6.54 26.52 ± 5.48 22.70 ± 2.10治疗后 66.95 ± 7.90a 29.30 ± 5.56a 19.95 ± 1.86a喹硫平组 43治疗前 57.26 ± 6.30 26.96 ± 5.12 22.16 ± 2.05治疗后 68.32 ± 8.01a 35.68 ± 6.32ab 23.50 ± 1.52ab

3 讨论

目前， 精神分裂症的病因和发病机制尚不完全清楚，研究表明可能与遗传、环境影响、病毒感染和内分泌代谢紊乱等因素有关［3］。 尽早和有效的治疗可显著缓解精神分裂症的症状，延缓其发作和减少复发，从而改善预后，有效的药物治疗对初诊的精神分裂症患者具有重要的意义［4］。 但服用抗精神分裂症药物时间过长可使患者发生血糖和血脂代谢紊乱。尤其对于自身机体功能下降、可能合并了一些基础性内科疾病的老年精神分裂症患者而言，长期用药依从性差，还有增加其糖尿病和心脑血管疾病的病情和发生合并症的风险［5］。

氯氮平和喹硫平均属于非典型类抗精神分裂症药物。 临床研究已表明， 二者可作用于中枢神经系统的5-HT2 和DA2 受体，对其作用表现为平衡拮抗，氯氮平和喹硫平均可有效的治疗精神分裂症患者的阳性、阴性症状、认知症状等，可有效的改善患者的认知功能， 药物特点表现为不良反应小，患者有较好的耐受性和依从性，在临床已广泛用于精神分裂症的治疗［6］。 氯氮平的药理作用的机制为对D1、5-HT2受体阻滞作用比值较D2 大，抗肾上腺素和抗胆碱作用，及较强的 D3、D4、5-HT2A 与 5-HT2C 的拮抗作用，氯氮平仍在国内广泛使用，但国外学者主张慎用［7］。 喹硫平的药理作用特点为抗组织胺H1 和肾上腺受体性能较抗D2 受体强， 抗胆碱、5-HT2A 与抗 D2 受体作用相似［8］。

本研究两组患者治疗前TG、TC、HDL 和 LDL 差异均无统计学意义， 治疗后两组 TG、TC、LDL 水平均升高，HDL 水平均降低， 且氯氮平组TG、TC、LDL 水平均高于喹硫平组，HDL 水平低于喹硫平组，差异均具有统计学意义，提示氯氮平和喹硫平均可导致患者血脂代谢异常。 原因可能为二者均可产生镇静作用使患者日常活动减少和睡眠增加，药物对食欲调节中枢的作用使食欲增强，能量相对过剩和脂肪存储增加，从而导致精神分裂症患者发生肥胖和代谢异常。 H1、5-HT2C 和DA2 受体的阻滞亦与患者肥胖和血脂代谢异常有关［9］。 因此，在初诊的精神分裂症患者应选择镇静作用较小的药物，减少脂肪摄入，增加锻炼，同时应监测血脂水平。本研究中，氯氮平组TG、TC 和LDL 水平升高幅度和HDL 降低的水平均大于喹硫平组，提示氯氮平对导致患者血脂代谢异常的作用较喹硫平更显著， 考虑与氯氮平抗肾上腺素和5-HT 作用更强有关。

研究表明， 氯氮平可导致精神分裂症患者糖代谢异常，可表现为糖耐量降低、血管升高，从而引发糖尿病［10］。 本研究发现两组患者治疗前FBG、Fins、ISI 和IRI 差异均无统计学意义， 治疗后两组 Fins、IRI 水平均升高，ISI 水平均降低；氯氮平组FBG 升高； 喹硫平组血糖升高， 但差异无统计学意义。 治疗后氯氮平组和喹硫平组组间 FBG、Fins、ISI 和 IRI 差异无统计学意义。 提示氯氮平和喹硫平均可影响患者的糖代谢，但二者的影响程度相当，喹硫平组血糖升高，但差异无统计学意义，可能与本研究样本量相对较小有关。 精神分裂症患者糖代谢异常为一过性或持续性的，即与精神分裂症急性期或疾病本身有关还有待于进一步研究［11］。

机体免疫应答将抗原分子呈递给CD4 细胞， 在细胞因子的作用下使其活化。CD8 细胞可负调节免疫应答而形成保护性功能［12］。 研究表明，喹硫平具有免疫调节功能，能够抑制效应性 T 细胞的增殖，减轻局部病灶 T 细胞的侵润［13］。 在自身免疫性疾病实验动物模型给予喹硫平，能预防实验动物自身免疫性脑脊髓炎的发病，能减轻疾病症状、缩短病程，表明喹硫平对实验动物发生自身免疫性脑脊髓炎具有良好的防治效果［14］。 本研究中，两组患者治疗前 CD3、CD4、CD8 细胞比例差异均无统计学意义， 治疗后两组CD3、CD4 细胞比例均升高，氯氮平组CD8 细胞比例降低，喹硫平组CD8 细胞比例升高，但差异无统计学意义；治疗后氯氮平组CD4 细胞比例高于喹硫平组，组间CD3 细胞比例差异无统计学意义，治疗后氯氮平组CD8 细胞比例高于喹硫平组。 提示氯氮平和喹硫平均可在一定程度上纠正患者免疫功能紊乱，喹硫平组CD4 和CD8 细胞升高幅度较喹硫平组高， 而氯氮平组CD8细胞比例还有一定程度的下降，提示其恢复可能滞后，亦有待于进一步动态监测。

此外，本研究中患者的疾病类型限制了研究病例的纳入难易程度，故本研究的样本量有限；同时纳入的是老年精神分裂患者， 因人体各器官功能随年龄增大呈不同程度降低，故研究药物的具体摄入剂量是由临床根据老年患者的耐受性进行用药剂量允许范围内的调整。

综上所述，氯氮平和喹硫平均可导致老年精神分裂症患者的糖脂代谢异常和部分纠正患者免疫功能紊乱，喹硫平对患者的糖脂代谢的影响相对较小，较氯氮平更好的纠正免疫功能紊乱。