肝纤维化中星状细胞的作用机制及靶向治疗

原琪 王贞香 刘雨娟 马文娟 安琼

【摘要】肝纤维化过程主要依赖于一些作用细胞，众所周知人体是一个很奇妙的系统，当外界有危险因素进入人体之后，人的体内会迅速产生对抗细胞，保护身体机能，肝脏也是如此。肝星状细胞是肝脏的重要保护源泉，这个细胞简称HSC，当外界的损肝因子进入体内的时候，HSC细胞会被迅速激活，细胞由原来的静止状态转化为活化状态。在这一过程中多种细胞以及细胞因子都会参与其中，他们之间相互作用、相互转化，使得细胞内部之间的促纤维化作用进一步加强。为了规避这一现象的出现，医务人员可以深入研究探索有效的抑制方法，以便扭转原有的病情状态。本文借助对星状细胞的研究，探究在该细胞的作用下肝纤维化的作用效果和治疗过程。

【关键词】肝纤维化；肝星状细胞；靶向给药；偶合物

【中图分类号】R575.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）04-0200-02

随着对肝纤维化发生的细胞和分子机制研究的深入，人们发现了多种具有不同作用机制的抗肝纤维化药物。如肾素-血管紧张素受体拮抗剂能够阻断血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体，降低活化肝星状细胞的沉积，抑制炎症和纤维化的发展，活化素样激酶5 抑制剂，能够通过阻断转化生长因子β通路发挥抗肝纤维化作用，小干扰RNA可以有效地阻止[1]。

1 概述

肝脏是人体重要的解毒器官，如果肝脏出现问题会严重影响到我们的身体健康，肝纤维化出现之后许多病人不懂得保护自己，好好休养，仍然熬夜、喝酒，最终导致肝硬化问题，严重情况下还会危及到自身的生命。目前现有的医疗技术根本不可能有效抑制肝纤维化，临床医疗也没有针对性的药物扭转控制纤维化。肝纤维化的形成主要是受到病毒侵害或者器官内部出现炎症的影响，长时间肝脏处于高负荷的工作状态下，会发生一定的损伤，日积月累这些损伤就会逐步扩大，最终形成了肝纤维化。肝纤维化的作用原理是，长时间的损伤导致肝脏内部的细胞外基质出现了明显的集聚与合成，特别是大多细胞都以胶原为主，这些胶原长时间的沉淀堆积逐渐会产生肝纤维化。当肝脏内部的肝纤维化进一步扩张，直至蔓延到整个肝脏器官之后，肝脏内部损坏的细胞大量增多，有害细胞占据肝脏的主导地位就会进一步破坏肝脏的具体结构，肝细胞为了维护正常的肝功能会进一步出现形成假小叶，肝硬化由此出现。肝脏硬化已经算是较为严重的病变，出现肝硬化之后，人体的正常代谢功能会受到严重影响，免疫功能下降，同时排毒能力也进一步缩减。严重情况下，肝硬化还会伴随多种并发症，患者会出现门静脉高压及肝腹水等现象，甚至肝功能进一步恶化，引发肝癌，威胁到患者的生命健康。肝纤维化是肝功能出现破坏的第一层表现，在此基础之上许多的细胞因子出现了明显的转化，病态因子形成。肝脏内部的HSCs受到多种促炎、促纤维化因子的影响，以自分泌和旁分泌的形式进行各种变化，最终呈现出了不同的反应特性。HSCs激活之后会不断分裂，形成有作用的纤维化因子作用于一些体内细胞形成胶原蛋白，根据以上纤维化的过程我们可以发现肝脏纤维化的原因主要集中在HSCs上，为了深入研究肝纤维化的治疗，研究人员可以把探究重点放在靶细胞之上。

2 肝星状细胞激活的机制

2.1 Integrin（整合素）β1信号通路

所谓的Integrinβ1信号通路是一种异源二聚体跨膜受体蛋白，由分子量分别为120～185 kd之间和90～110 kd之间的两种α和β亚单位组成的。到目前为止已经发现α单位18 种以及9 种β亚单位，其中Integrinβ1的主要作用是使细胞和外部的基质之间的粘附工作顺利进行，同时在细胞和基质之间进行信息的双向传递。一般情况下HSCs可以顺利表达两种胶原受体，一种是Integrin，另一种是结构为盘状的受体酪氨酸激酶，在HSCs收到细胞外基质（ECM）成分发出的信息后，Integrin和盘状结构域受体酪氨酸激酶这两种胶原受体都可以对细胞的活动进行影响和控制。同时Integrin这种胶原受体也可以对转化生长因子-β（TGF-β）造成影響并控制其活动，在需要时还可以充当抑制剂在细胞表面活动。在使用四氯化碳（CCl4）来诱导小鼠肝纤维化的实验过程中，当HSCs有针对性的去除整合素以后，小鼠的肝纤维化症状得到明显的改善，同时，这一结果在肾脏和肺纤维化模型中也有所体现。除此之外，Integrinβ1还可以增加HSCs的促纤维化亚型的活性，在促纤维化的过程中，丝氨酸以及Yes相关蛋白1能够在Integrinβ1中起到传递信息的作用，同时是整个信息传递过程中的核心介质，而盘状结构域受体（DDRs）作为受体酪氨酸激酶，在发生急性肝损伤时，在DDRs的作用下产生大量的胶原，使得肝部的纤维化变得更为严重。

2.2 Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路的构成较为复杂，一般情况下主要包括Hedgehog配体、两个跨膜受体、GLI1、GLI2、GLI3等转录因子。Hedgehog信号通路的活性在很大程度上受到HSCs的活化程度的影响，极易引起肝部的纤维化病变。HSCs的自我活化活动需要在自分泌和旁分泌两个组成部分的作用下进行，同时如果旁分泌失调，那么内分泌系统分泌的Hedgehog配体也可以代替旁分泌发挥其作用，并在自我活化过程完成后切掉自身的C-末端，在与胆固醇共价相互结合将自身活化为能够进行信号传递的蛋白质后与跨膜受体PTC结合。在Hedgehog配体和PTC受体充分接触之后，SMO蛋白会被激活并透过细胞壁进入细胞内，加速细胞核内的转录因子GLI2的积累，同时GLI2再激活核内同为转录因子的GLI1，在全部信号传递完成之后开始靶基因的转录工作。

3 肝星状细胞活化的刺激因素及其活化过程[2-3]

肝纤维化的增长速度容易受到多种因素影响，正常情况下，人体内的肝脏是不会表现出增长状态的，但是一旦受到外界因素催化，那么肝脏内部的HSC细胞就会改变静息状态出现活化趋势，HSC逐步变为促使肝纤维化的有关细胞，在活化中表现出细胞外基质并形成肌成纤维，严重影响到肝功能的正常运作。当肝脏出现损伤之后，细胞就会受到刺激，从而产生一定的变化，这时人体内的防御系统也会产生吞噬细胞，阻止病毒或其他代谢物进一步伤害肝脏。例如血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-β等都是有害物质，特别是TGF-β是加速肝纤维化的最主要物质。

4 以星状细胞为靶向的治疗[4-6]

4.1 白细胞介素（IL）-30

IL-30的主要作用是治疗肝纤维化，这种方法是目前解决肝脏问题最理想的方式，它能够有效地在患者肝脏内部形成NKT细胞集聚现象，从而让细胞呈现出新型的表现方式，NKG2D表达之后，肝脏的抗击能力会进一步加强。

4.2 熊果酸

熊果酸在肝纤维化的过程之中也扮演了重要的角色，它能表现出不同的药理活性，在水果与一些药物、植物中都有明显的体现。熊果酸的主要作用是导致肝星状细胞灭亡，当危险因子激活细胞之后，熊果酸才会发挥作用，而在肝细胞与静态肝星状细胞分离时则没有任何效果。熊果酸的主要作用部位是细胞内的NADPH氧化酶，它能有效阻止细胞的活化与转变，Hedgehog通路在其中也能进行一定的辅助。为了进一步查看实验效果，相应实验人员可以用小白鼠进行详细观察，对已经处理过的小白鼠，实验人员在其体内注入肿瘤相关抗原（TAA）与熊果酸，结果发现注入之后小白鼠身体内部的肝纤维化发生显著的消退，熊果酸的使用降低了小白鼠体内肝脏的破坏，同时也保护了其身体内部的器官。

4.3 白藜芦醇

红葡萄皮内部包含白藜芦醇，它能有效地组织肝脏变性，提取白藜芦醇成分并不是能依靠红葡萄，也可以借助花生和浆果，白藜芦醇的作用原理是通过激发生物体内的超氧化物歧化酶来保护肝脏功能，白藜芦醇产生之后可以降低细胞内部的氧自由基含量，进一步防止氧化，促进肝功能恢复。

4.4 塞来昔布衍生物OSU-03012

OSU-03012也能有效保护肝脏，它是一种有效的抗纤维化药物，病人在使用之后会在体内形成非环氧合酶，该种酶能极大的抑制病毒、细菌等生物，OSU-03012的使用会有一定依赖性，患者使用该药物后会不断地促进LX2生成，进而抑制纤维化的发展，除此之外，它还能诱导其它细胞也进行纤维化对抗。

4.5 姜黄素

姜黄内部提取的姜黄素也是重要的抑制肝纤维化的植物化学物质，它的作用主要依赖于激化HSC，促使HSC衰老产生抑制效果。借助实验结果发现，小白鼠在使用姜黄素后，其体内的HSC细胞出现了迅速大量老化的现象，其表现形式体现在高迁移率族蛋白（HMGA1）物质上。此外，小白鼠体内的β-半乳糖苷酶的数量也出现了急剧增多的现象，为了进一步深入研究姜黄素对肝脏的实际作用效果，医学家进行了更加深层次的探索，姜黄素的存在对细胞的周期与细胞的端粒也具有明显的影响，在临床治疗之中医院选择星状细胞作为靶点进行治疗，能够尽量保持药物的活性，以更加科学合理的方式有针对性的去除病灶。治疗肝纤维化的药物中都包含着一定的活性成分，该成分能够有效地产生作用，还有一些人工合成的化合物也能起到一定的效果，虽然这两项治疗方法的作用机制存在较大差异，但他们最终的目标与原理具有一致性，药物的使用就是促使细胞快速生长凋零，使得纤维化现象得到进一步控制，医务人员在研究过程之中仅仅在动物上做了一定测验，但是对临床治疗还需要进行更深入的研究。

5 結语

综上所述，通过靶向阻断HSCs受体-配体的相互作用、增强细胞外基质的降解、靶向作用于HSCs表达的纤维化相关蛋白及刺激活化星状细胞的凋亡，均可促进肝纤维化逆转[7-8]。这些研究都为临床肝纤维化治疗提供了希望和思路。

参考文献

[1] 公绪华，朱樑，陈超，等.miR-214通过激活肝星状细胞促进肝纤维化进程[J].上海交通大学学报（医学版），2020，40（6）：777-784，776.

[2] 安召宏，钟庆，徐启云，等.肝星状细胞活化和肝细胞性肝癌发生发展中的表观遗传学研究进展[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2020，29（3）：282-286.

[3] 姜玥，韩向晖，王春丽，等.中药抑制肝星状细胞活化治疗肝纤维化研究进展[J].世界科学技术-中医药现代化，2019，21（3）：431-436.

[4] 姜娜，平键，徐列明.肝星状细胞的活化机制—探寻肝纤维化新的诊断指标和治疗靶点[J].临床肝胆病杂志，2019，35（3）：640-643.

[5] 王川林，刘娇，戢敏，等.以肝星状细胞活化、凋亡为靶点干预肝纤维化的研究进展[J].山东医药，2018，58（28）：110-113.

[6] 刘爽.细胞连接蛋白在肝星状细胞活化中的作用[D].大连，大连医科大学，2018.

[7] 陈鑫.肝纤维化中SUN2对肝星状细胞的功能及机制研究[D].合肥，安徽医科大学，2018.

[8] 范凯，廖锐，谢雨潇，等.肝星状细胞通过活化γδT细胞抑制人HepG2肝癌细胞增殖和侵袭[J].细胞与分子免疫学杂志，2017，33（7）：870-874.