雷公藤多苷片临床用药合理性分析

康冰亚， 李春晓， 董鹏永， 朱晓丽， 张 辉， 陈玉欢， 陈天朝， 李学林， 魏 玉*

(1.河南中医药大学第一附属医院药学部，中药临床评价技术河南省工程实验室，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南 郑州 450000；3.河南中医药大学第一附属医院信息科，河南 郑州 450000)

雷公藤多苷片为中药复方制剂，具有抗炎、抑制细胞免疫和体液免疫、抗肿瘤等药理作用[1]，用于治疗与免疫异常有关的各种疾病，如类风湿性关节炎、紫癜性肾炎、肾病综合征、湿疹等疾病。该制剂发挥药理作用的物质基础雷公藤多苷既是有效成分，又是毒性成分，治疗窗口较窄，不良反应发生率较高，主要涉及到消化系统、血液系统、心血管系统、生殖内分泌系统、神经系统等[2]，随着其临床广泛应用，上述不良反应也日益暴露出来[3-5]。2012年4月，国家食品药品监督管理总局发布了药品不良反应信息通报(第46期)，明确应用雷公藤制剂时应进行充分的风险/效益评估。为进一步评价雷公藤多苷片临床用药的风险/效益，并提供临床数据支撑，本研究采用回顾性分析，选取河南中医药大学第一附属医院HIS数据库中2019年1月至2019年12月使用过雷公藤多苷片的547例患者医嘱与病案信息，通过基本统计方法并结合SPSS Modeler 14关联分析软件对该制剂临床应用的合理性进行分析，寻找风险与效益的合理因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源 河南中医药大学第一附属医院HIS数据库中2019年1月至2019年12月使用雷公藤多苷片的住院患者医嘱信息，排除重复病历，共计547例。

1.2 数据信息整理 数据提取项目的分析指标包括患者性别、年龄、体质量、诊断(中、西医)、药品单次使用剂量、服法及频次、联合用药，另外合并用药为最早开始使用、最终停止使用雷公藤多苷片期间所有口服药物制剂。对信息进行规范化处理时，若涉及到多次开药的患者，则其基本信息仅统计1次，但其用药信息以每用药1次为1例进行统计。再依据《国家基本药物目录》，对药品通用名一致而商品名、口服剂型、规格不同的药物统一划分为同一类药物。

1.3 数据处理 数据分析、辅助作图软件分别为Excel 2010、Matlab R2016a，对雷公藤多苷片临床应用的关联分析软件采用SPSS Modeler 14，模型采用Apriori，调整最小置信度为60%，最小支持度为12%。

1.4 评价依据 采用回顾性分析，以2016年版《紫癜性肾炎诊治循证指南》(中华医学会儿科学分会肾脏学组)、2010年版《类风湿关节炎诊断及治疗指南》(中华医学会风湿病学分会)、药品说明书等为依据，从适应症、用法用量、联合用药等方面进行用药合理性分析。

2 结果

2.1 患者基本信息 在HIS数据库中提取到的患者病案共547例，其中男性150例，占比27.42%，女性397例，占比72.58%；年龄6～92岁，平均59.91岁，具体见表1。

表1 患者基本信息

2.2 患者诊断情况 本研究建立Apriori模型，设置最小置信度为60%，最小支持度为12%，进行关联分析，结果见图1。再对患者中、西医出院诊断与药品说明书、相关指南进行比对析，统计不同疾病使用雷公藤多苷片的临床应用情况，结果见表2～3。

注：关联线条越粗，关联性越大。图1 主要中医诊断关联情况

表2 主要中医诊断分布

表3 主要西医诊断分布

2.3 雷公藤多苷片用法用量 雷公藤多苷片说明书明确规定，该制剂按患者体质量每1 kg计，每天1～1.5 mg，分3次饭后服用。使用频次以每天3次最多(765次，81.64%)，此外还有每天1次(13次，1.39%)、每天2次(141次，15.05%)，另有18次记录缺失；日用药总剂量超出规定的有6次，符合规定的有88次，低于规定的有717次，缺失单次用药剂量记录的有126次。

2.4 联合用药

2.4.1 数量 在547例患者11 299条用药记录中，联合用药占比99.98%，其中口服制剂共454种，数量最多的为35种，平均8.53种，中位数8种，具体见图2，可知用药数量呈正态分布，并且集中在5～12种。

图2 联合用药数量分布

2.4.2 品种 在547例患者11 299条用药记录中，与雷公藤多苷片联合应用的口服制剂共454种，涉及到160种中成药、294种西药，占比分别为35.24%、64.76%。将与雷公藤多苷片联用频次前10位的中成药、西药品种分别进行提取，并根据药理作用分类，结果见表4～5。

表4 与雷公藤多苷片联合应用的药物品种(联用频次前10位)

表5 与雷公藤多苷片联合应用的药物种类(联用频次前10位)

3 讨论

3.1 用药人群合理性分析 本研究中雷公藤多苷片用药人群基本合理，患者平均年龄为59.91岁，其中女性150例(27.42%)，男性397例(72.58%)；大多为中老年患者，女性集中在50～70岁之间，而男性集中在60～70岁之间；主要用于治疗类风湿性关节炎，这跟前期报道女性患者数量为男性的2～3倍一致[6]。另外，尚有个别病历为儿童用药，考虑到雷公藤多苷片说明书中儿童禁用，故建议临床医生慎重考虑，在拓展用药人群时需有系统的临床验证。

3.2 临床适应症合理性分析 本研究中大部分诊断与雷公藤多苷片说明书规定的适应症相一致，有少量超适应症用药的情况，如冠心病、慢性胃炎、糖尿病等，可能是临床经验性应用或文献报道具有明显效果。虽然雷公藤多苷片可用于治疗心血管疾病[7-8]，但尚处于基础实验阶段，而且说明书也并未明确这一点，故考虑到临床用药安全性和相关资料支持，建议在缺少确切证据的情况下谨慎选用或不用该制剂治疗心血管疾病，以减少不必要的风险。

3.3 用法用量合理性分析 本研究发现，雷公藤多苷片就服药频次来说，81.64%的患者每天3次，占比最大，其次是每天2次，占比15.05%，而每天1次的仅占1.39%，即大部分患者服用频次较为合理；就日服用剂量来说，88.41%的患者低于标准规定，10.85%在规定范围之内，有少量存在日剂量超量的情况，占比0.74%。前期报道以类风湿性关节炎患者为对象[9]，测定其口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素吸收较为迅速，而消除速度相对较慢。雷公藤多苷片是治疗窗较窄的药物，药效成分在发挥作用的同时也有毒性，服药剂量及频次会影响药物疗效的发挥。本研究发现，有一小部分患者出现服药频次不够、日服药超量、日剂量不足的情况，可能会影响到其有效血药浓度，并最终影响疗效发挥，故建议临床规范合理化给药，提高用药效益与风险比，以促进其安全使用。

3.4 联合用药的合理性分析 联合用药是临床治疗疾病的常规方式[10-11]，如治疗糖尿病肾病大多联用降糖、调脂、降压[12]等以控制病情，但它们之间可能会发生相互作用。本研究发现，与雷公藤多苷片联合应用的口服制剂平均有8.53种，而联用药物数量与不良反应发生率密切相关，在6～10种时大约占10%[13]，具有潜在的代谢相互作用。

大量体内外研究发现，雷公藤中部分活性成分对CYP代谢酶的多个亚型存在不同程度的抑制作用[14]，例如雷公藤甲素在人体肝脏中的代谢介导主要为CYP3A4、CYP2C19，其中前者是该成分羟基化的主要代谢酶[15]，提示将雷公藤多苷片与CYP代谢的药物合用时，要警惕可能发生的药物相互作用。另外，醋酸泼尼松片是CYP3A4诱导剂[16]，会影响雷公藤药动学性质，可能导致其血药浓度下降，故应适时调整雷公藤多苷片剂量以提高药物临床效益，避免药物相互作用的潜在风险。

4 结论

本研究中雷公藤多苷片的用药信息来源于河南中医药大学第一附属医院HIS系统，具有真实性、客观性，可为临床合理用药提供参考依据，结果发现该制剂临床应用情况基本合理。但本研究仅统计了2019年雷公藤多苷片临床用药信息，可能会导致一定的偏倚性，故有必要扩大样本量以更好地为临床合理、安全、有效应用提供参考。