一种2’-脱氧尿嘧啶核苷的合成方法研究

李 涛

（新乡拓新药业股份有限公司，河南新乡 453000）

2’-脱氧尿嘧啶核苷及其衍生物具有良好的生物活性[1]，在抗病毒和抗癌药物中发挥着重要作用，2’-脱氧尿嘧啶核苷经过氟化可以合成得到2’-脱氧-5-氟尿苷，2’-脱氧-5-氟尿苷是一种高选择性、高效低毒的抗肿瘤药物，具有抑制细胞增殖的作用，对胃癌、结直肠癌等有较好的疗效，因此，合成2’-脱氧-5-氟尿苷的前体2’-脱氧尿苷具有重要的医学意义。

文献报道的2’-脱氧尿苷的合成方法有：

1）以尿苷为原料，经过丙酰溴的溴代过程得到溴代并且2’-溴代的嘧啶核苷，然后在钯碳/醋酸铵体系下进行脱溴氢解，最后碱解脱除酰基得到。该反应体系用到了较高催化剂量的钯碳，工业生产成本较高[2-3]。

2）以尿苷为原料经过丙酰溴的溴代酰化过程，再使用Raney Ni体系催化氢化，而Raney Ni 活性过高，生产过程较为危险，不适合进行规模化生产。这两种路线都需要经过丙酰溴溴代，需要使用3～4当量的丙酰溴，气味较大，环境污染严重[4-5]。在本课题组前期研究的基础上，以2，2'-O-环尿苷为原料，在一定条件下与碘化钠反应，得到2'-I-2'-脱氧尿苷，经脱碘后得到2’-脱氧尿苷，合成路线如图1。

图1 合成路线图

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

布鲁克公司 AVANCE III HD 600M 核磁共振波谱仪，布鲁克公司AVANCE NEO 400M核磁共振波谱仪，安捷伦1200液相色谱仪。2，2’-O环尿苷。

1.2 实验步骤

1.2.1 2’-脱氧-2’-碘尿苷的合成

2，2’-O-环尿苷（10g，44.2mmol），对甲基苯磺酸（0.1g，0.5mmol），碘化钠（7.6g，50mmol）乙腈120mL，升温至80℃回流反应5h，降至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应液由黄色变为无色透明，减压浓缩，浓缩物中加入90%乙醇（80mL），加热溶解，冷却后有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得到产品2’-脱氧-2’-碘尿苷14.2g，收率91%。

核 磁 数 据：1H NMR （600MHz，DMSO-d6）δ11.42 （s，1H），7.86 （d，J=8.1Hz，1H），7.53～7.46 （m，1H），7.19～7.09 （m，1H），6.21 （dd，J=7.9，3.0Hz，1H），6.00 （dd，J=5.5，2.3Hz，1H），5.70 （d，J=8.0Hz，1H），5.18 （t，J=5.1Hz，1H），4.50 （dd，J=7.9，4.8Hz，1H），3.96 （q，J=3.4Hz，1H），3.84 （td，J=5.2，2.8Hz，1H），3.71～3.55 （m，2H）.13C NMR （101MHz，DMSO-d6）δ 163.45，151.11，140.32，125.97，102.81，89.56，86.16，70.69，61.24。

1.2.2 2’-脱氧尿苷的合成

2’-碘尿苷（5g，14.1mmol），10%的湿钯碳（0.1g）和三乙胺（1.8g，18mmol），加入到乙醇（100mL），室温搅拌30min，置换氢气，维持反应瓶中的氢气压力1atm，室温搅拌2h，TLC显示原料反应完全，加入2g硅藻土，搅拌10min后，抽滤除去钯碳，滤液浓缩得到油状物，再加入80%的乙醇/水（50mL），加热溶解，冷却后有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得到产品2’-脱氧尿苷2.96g，收率92%，HPLC 纯度 98%。

核磁数据：1H NMR （400MHz，DMSO-d6）δ 11.28 （s，1H），7.85 （d，J=8.1Hz，1H），6.15 （t，J=6.8Hz，1H），5.63 （d，J=8.1Hz，1H），5.24 （d，J=4.2Hz，1H），5.00 （t，J=5.2Hz，1H），4.22 （dd，J=3.6，2.1Hz，1H），3.78 （d，J=3.2Hz，1H），3.55 （td，J=5.3，3.8Hz，2H），2.08 （dt，J=7.5，4.6Hz，2H）.13C NMR （101MHz，DMSO-d6）δ 163.45，151.11，140.31，125.97，102.81，89.56，86.16，70.69，61.24。

2 结果与讨论

2’-脱氧-2’-碘尿苷的合成条件优化：2，2’-环尿苷经质子酸催化加碘得到2’-脱氧-2’-碘-尿嘧啶核苷，对该反应条件优化可以提高整个合成路线的收率。首先对质子酸、溶剂和温度进行了优化筛选，结果见表1，结果表明：以甲磺酸为催化剂，以乙腈溶剂，以40%的收率得到2’-脱氧-2’-碘尿苷，随后尝试了不同质子酸催化剂如三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸等，当以对甲基苯磺酸为催化剂时收率可以提高到56%，之后又对不同的溶剂进行条件筛选，发现以乙醇和乙二醇为溶剂时产物收率反而降低了，所以就使用乙腈作为溶剂，以对甲基苯磺酸作为催化剂，改变反应的温度，当温度提高到80℃时收率达到91%，温度继续升高后收率反而有所下降，高温可能会使原料或者产物变质。综和以上对催化剂、溶剂温度等条件的筛选，合成2’-脱氧-2’-碘-尿嘧啶核苷的反应条件为：0.5mmol的对甲基苯磺酸，乙腈为溶剂，80℃反应5h。

表1 2’-脱氧-2’-碘尿苷的合成条件优化a

反应条件：①2，2’-O-环尿苷（10g，44.2mmol），碘化钠（7.6g，50mmol），②分离收率。

第二步脱碘的反应条件也进行优化，由于干钯碳比较危险，不太适合进行工业化生产，所以采用了湿钯碳，方便进行放大生产，同时对钯碳的用量进行了优化，考虑到其催化的反应时间和成本，最后采用10%的湿钯碳，以三乙胺做碱，乙醇为溶剂，1atm的氢气，室温条件下以92%的收率得到2’-脱氧尿苷。

3 结束语

通过和以2，2’-O-环尿苷为原料，首先在对甲基苯环酸催化作用下得到2’-脱氧-2’-碘尿苷，再用钯碳加氢脱碘，通过两步反应以83.6%的收率得到2’-脱氧尿苷。与已有的方法相比避免使用气味较大的丙酰溴作为溴化试剂，缩短了反应步骤，提高了收率。该方法廉价易得，合成步骤短，收率较高，具有很高的工业应用价值。