阿司匹林联合丙种球蛋白治疗小儿川崎病研究进展

唐珍能

摘要：川崎病是一种好发于儿童的急性自限性血管炎，已成为发达国家儿童获得性心脏病的主要原因。目前该病的病因及发病机制尚未完全明确，患儿存在高热、血小板升高、全身性血管炎等表现，而阿司匹林为抗血小板药，常用于该病的治疗。但由于单一用药作用有限，故临床上多采取阿司匹林与静脉用丙种球蛋白（IVIG）联合用药方案，可有效缓解患儿的症状、减轻川崎病引起的冠脉损伤。联合用药方案也是临床治疗川崎病的主要方法，但关于两种药物的作用机制尚在不断探索中，故还需加强该方面的研究。此外，具体的IVIG初始用药剂量及持续时间尚存在一定的差异，且长期用药存在副反应，故联合用药的安全性尚值得进一步探讨。为加强对联合用药疗效及安全性的了解，本文就此展开研究，为临床实践提供参考。

关键词：阿司匹林;丙种球蛋白;小儿川崎病;冠状动脉损害

【中图分类号】R97  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）10--01

川崎病是一种涉及全身的血管病，主要由于全身中小血管发生炎性病变所致（以冠脉为主），可表现为高热、皮疹、黏膜充血、淋巴结肿大等，随着病情进展可形成冠脉血栓，严重影响患儿的生长发育，急性期还可出现心肌炎、心包炎等，诱发心力衰竭，危及患儿生命[1]。因此，加强对该病的治疗尤为重要。阿司匹林联合丙种球蛋白（IVIG）是临床治疗川崎病的主要方法，其疗效及安全性均在临床得到认可，具体的药物作用机制尚在不断探索中。为加强对小儿川崎病的临床治疗，本文就近些年的相关研究展开综述。

1 阿司匹林治疗小儿川崎病

阿司匹林是小儿川崎病基础治疗的首选药物，由于小儿川崎病具有高热、血小板升高、全身性血管炎等表现，而阿司匹林具有抗炎、抗血小板、镇痛等功效。该药可促进环氧化酶1丝氨酸残疾的乙酰化反应，促使环氧化酶失活，减少血栓塞、前列腺素的合成，发挥抑制血小板凝集的功效[2]。在阿司匹林的用药剂量上，国际上尚未形成统一，美国的初始剂量为80～100mg/（kg·d），分4次服用，但大剂量给药对胃肠道的刺激较大;日本、西欧推荐初始剂量为30～50mg/（kg·d），已证实同样有效;我国初始剂量与日本指南推荐的一致，即30～50mg/（kg·d），分3次服用[3]。上述研究中还指出，在给药持续时间上，临床上多待患儿退热后3d开始减量，2周左右减少至3～5mg/（kg·d），同时需根据病情决定使用时间：①随访冠脉超声，若患儿未出现冠脉损害（CAL）或急性期冠脉仅呈一过性扩张，则治疗6～8周可停药;②若患儿出现小到中等冠状动脉瘤（CAA），则需继续小剂量用药直至CAA消失;③若患儿出现多个小到中等CAA或合并一个或多个巨大CAA，但无冠脉闭塞，则需长期服用阿司匹林联合华法林抗凝;④若患儿并发冠脉分支闭塞，则在阿司匹林联合华法林治疗的基础上，还需加用钙通道阻滞剂以降低心肌耗氧。

由于阿司匹林本身无抗CAL作用，且单一用药作用有限，故临床上多采取联合IVIG治疗的方案。但在联合用药时，应加强对药物相互作用的关注。阿司匹林可通过体温调节中枢发挥解热功效，而布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板聚集作用，故二者不推荐联合使用[4]。长时期大剂量使用阿司匹林存在诱发瑞氏综合征的风险;若患儿患有水痘、流感，应避免使用阿司匹林治疗;此外，环氧化酶1的抑制作用可在血小板中持续8～10d，停用阿司匹林后该作用会持续几天以上，故无需更换抗血小板药[5]。

2 IVIG治疗小儿川崎病

1984年IVIG首次用于川崎病的治疗，并取得良好的疗效，后在临床得到推广。目前认为，临床明确川崎病诊断后，病程在10d内需尽早使用IVIG治疗;而病程超过10d的患儿，若其C反应蛋白>30mg/L或血沉增快伴发热或CAA，则需应用IVIG，若无炎症指标异常、无发热、无CAA，则无需IVIG治疗[6]。临床上IVIG静脉输注的方案主要包括三种：①大剂量（2g/kg）單次输注方案，输注时间为10～12h;②5天疗法：400mg（kg·d）静脉输注，输注时间为2～3h，连续用药5d;③1.0g（kg·d）静脉输注，输注时间为4～6h。王朝辉[7]等将400mg（kg·d）剂量与2g/kg剂量进行对比，即大剂量与5天疗法的对比，结果发现大剂量组临床有效率为96.30%，高于5天疗法组70.37%;大剂量组皮疹、手足僵硬、黏膜充血、淋巴结肿大消退时间均短于5天疗法组，提示大剂量IVIG治疗能够提升临床疗效。李冬娥[8]等将2g/（kg·d）与1 g/（kg·d）两种剂量进行对比，结果发现前者退热时间明显缩短，且前者CAL发生率（14.00%）较后者低（26.00%），提示大剂量IVIG治疗的效果更为显著，且在预防CAL发生方面具有明显优势。目前，临床上尚未明确最为有效的用药方案，故还需进行不断的探索。

虽静脉用IVIG是目前治疗川崎病的一线药物，但仍存在10%～20%的患儿对IVIG无反应，导致有效率降低，故需结合甲泼尼龙、环孢素、血浆置换等治疗[9]。随着研究的不断深入，发现IVIG存在副反应，包括无菌性脑膜炎、Coombs阳性的溶血性贫血，前者停药后即可恢复，无神经系统并发症，后者在AB血型患儿中较为明显[10]。

3 联合治疗川崎病

徐闪[11]等发现，阿司匹林联合IVIG组有效率高于单一阿司匹林组，且能够缩短症状改善时间及总治疗时间、改善血液检验结果、降低CAL发生率，证实联合治疗的疗效及安全性。王婉霞[12]等发现，与单独IVIG治疗对比，阿司匹林联合IVIG治疗可提升临床有效率、缩短症状消退时间，同时联合治疗在改善患儿外周血CD4+、CD25+Treg细胞、淋巴细胞亚群比例失衡方面效果更为显著。赵有丽[13]等发现阿司匹林联合大剂量IVIG在降低血清脑利钠肽水平方面的效果优于阿司匹林联合常规剂量IVIG治疗组，且能够降低心血管并发症发生率。章晋[14]等发现阿司匹林联合IVIG治疗能够抑制外周血NOD样受体-3炎症小体的形成，为该治疗方案的作用机制之一。由此可见，联合治疗方案的疗效及安全性值得肯定，优于单一用药组。

4 小结

目前認为，阿司匹林联合IVIG治疗的疗效由于单一治疗，且还能减轻川崎病所致的CAL。在作用机制方面，阿司匹林为抗血小板药还具有抗炎、镇痛等作用，能够减轻机体的血管炎性反应;IVIG能够显著调节机体的免疫反应，并减轻血管内皮损伤，在预防CAL方面具有显著优势，其他具体的作用机制尚在不断探索中。但长期药物治疗所引起的不良反应仍不同忽视，故在治疗中还需加强对患儿不良反应的监测。虽目前针对联合治疗取得一定的进展，但川崎病的具体发病机制及药物作用机制尚未明确，在今后的研究中还需积极利用新的技术开发更为有效、安全的药物。

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