桂龙护瘘涂膜剂促进慢性肾脏病患者自体动静脉内瘘成熟的机制研究

谢 娟，黎常利，杨一楠，李正胜，卢晶晶，张雄峰，李 颖，林 英，屈相玲

(贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003)

全球范围内终末期肾脏病的患病率正在逐年增高，血液透析是目前主要的肾脏替代治疗方法[1]。就血液透析“生命线”血管通路而言，自体动静脉内瘘与其他透析路径相比，具有费用低廉、通畅率高、并发症相对低等特点，是公认的血管通路最佳选择[2]，被许多专家学者喻为血液透析患者的“新的器官”。我国自体动静脉内瘘使用率约占血管通路的80%，但自体动静脉内瘘 2年通畅率为65%，4年通畅率仅为48%[3]。自体动静脉内瘘成熟障碍及失功问题已成为肾内科、血管外科、介入科等多学科共同关注的焦点问题。多项研究表明静脉血管内膜增生是导致血管狭窄、血栓形成，最终导致自体动静脉内瘘成熟不良或失功的主要原因[4]。导致血管内膜增生的原因多种多样，其中炎症是引起自体动静脉内瘘成熟障碍的重要因素，主要包括尿毒症患者本身存在的全身性炎症反应状态和自体动静脉内瘘手术创伤导致的局部炎症和缺氧，多种炎症介质参与了这一血管病理生理的改变[5]。积极干预自体动静脉内瘘的全身和局部炎症状态及相关的炎症参与因子是提高自体动静脉内瘘长期通畅率的可行途径[6]。笔者在既往的临床研究中应用中药桂龙护瘘涂膜剂促进终末期肾脏病患者自体动静脉内瘘成熟取得了较好的疗效，但其疗效机制尚不明确，因此本研究通过观察局部外用桂龙护瘘涂膜剂后炎症指标及静脉血管病理变化情况，探讨了其促进自体动静脉内瘘成熟的机制。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合慢性肾衰竭尿毒症期诊断标准，已经或准备开始血透透析治疗，患者同意建立自体动静脉内瘘；②单侧第1次手术者；③患者年龄18～80周岁，性别不限，预期生存时间>12个月；④具备2010版《血液净化标准操作规程》自体动静脉内瘘成形术的适应证；⑤术前体检及超声评估前臂血管符合行自体动静脉内瘘条件(头/贵要静脉内径>2.0 mm，桡/尺动脉内径>1.7 mm)；⑥患者知情同意参加研究，并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①合并心功能衰竭(左室射血分数<30%)者；②合并严重凝血功能异常者；③有行自体动静脉内瘘成形术的绝对禁忌证或相对禁忌证者；④对已知药物成分过敏者。

1.3一般资料 选择2015年8月—2017年8月在贵州中医药大学第二附属医院肾内科门诊及病房拟定行造瘘的慢性肾脏病4～5期患者90例，随机分为3组：空白对照组30例，男14例，女16例；年龄20～74(50.4±12.9)岁；原发病：慢性肾炎9例，糖尿病肾病12例，高血压肾病7例，痛风性肾病2例。对照组30例，男17例，女13例；年龄23～71(49.1±13.7)岁；原发病：慢性肾炎13例，糖尿病肾病11例，高血压肾病5例，狼疮肾1例。观察组30例，男14例，女16例；年龄19～75(52.5±13.9)岁；原发病：慢性肾炎14例，糖尿病肾病9例，高血压肾病5例，多囊肾2例。3组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经贵州中医药大学第二附属医院医学伦理委员会审核通过(KY2020009)。

1.4干预措施 术前2周开始，观察组使用桂龙护瘘涂膜剂(由肉桂、地龙、乳香、没药、红花组成，选取同一批号的优质、道地药材，肉桂、乳香和没药先分别CO2超临界萃取法提取挥发油，备用；红花低温动态法提取后浓缩成稠膏，备用；地龙、肉桂、乳香和没药药渣用乙醇提取后，提取液浓缩后与红花稠膏混合，加入肉桂挥发油、乳香挥发油、没药挥发油搅匀即得，分装，100 g/瓶)，对照组使用多磺酸粘多糖乳膏(德国Mobilat Produktions GmbH,进口药品注册证号H20150011)涂擦拟定手术动、静脉走行部位，每天2次，手术前1 d停用；术后2 d开始继续沿内瘘血管走形外涂相应药物，每天2次，疗程为8周。空白对照组未予特殊药物干预。3组患者均选择上肢前臂头/贵要静脉与桡/尺动脉，运用降落伞式缝合技术进行端侧吻合，且手术由同一手术医生完成，内瘘吻合口5～7 mm。3组患者术后及时更换敷料，嘱患者勿压、勿碰造瘘血管，避免提取重物，均于术后1周开始内瘘功能锻炼，嘱患者注意头静脉血管杂音、搏动状况，术后切口有无渗血、疼痛等情况，一旦发现异常，及时告知医师紧急处理。

1.5观察指标及方法

1.5.1实验室检查 3组患者分别于术前2周、手术当天抽血检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-6(IL-6)、纤维蛋白原(FIB)水平及白细胞计数(WBC)。

1.5.2血管组织病理变化 术中留取3组患者动静脉内瘘吻合口附近废弃头静脉血管组织，将血管组织标本放入4%多聚甲醛中固定，行HE染色、Masson三色染色、弹力纤维+胶原纤维双重染色、间接免疫荧光组织化学染色，测量血管内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜面积比、平滑肌及胶原蛋白水平(荧光定量分析IOD值)

1.5.3术后并发症发生情况 记录3组患者手术后出血、感染、血管内血栓形成等并发症发生情况。

1.5.4血管多普勒超声影像 术后4周、8周使用彩色多普勒超声测量内瘘静脉扩张直径(内瘘吻合口静脉端血管平均内径)、近吻合口处桡动脉血流量、内瘘动脉阻力指数，记录3组术后8周各指标。静脉扩张直径测量方法：测量头静脉三段(吻合口以上2 cm、前臂中端、肘关节下2 cm)内径并取平均值；动脉阻力指数测定方法：嘱患者握拳2 min后，记录桡动脉内血流频谱[(收缩期峰值流速-舒张期末流速)/收缩期峰值流速]。以自体动静脉内瘘自然血流量≥500 mL/min，引流静脉内径≥4 mm为内瘘成熟标准[7-8]。

2 结 果

2.13组血清hs-CRP、MCP-1、IL-6、FIB水平及WBC比较 手术当天，观察组血清hs-CRP、MCP-1、IL-6、FIB水平及对照组血清hs-CRP、FIB水平均明显低于术前2周(P均<0.05)，空白对照组各指标及观察组、对照组WBC计数与术前2周比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。手术当天组间比较，观察组血清hs-CRP、MCP-1、IL-6水平均明显低于空白对照组和对照组(P均<0.05)，血清FIB水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组血清hs-CRP、FIB水平均明显低于空白对照组(P均<0.05)；3组间WBC计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 3组慢性肾脏病患者hs-CRP、MCP-1、IL-6、白细胞计数、FIB水平比较

2.23组血管内膜、中膜厚度及内膜/中膜面积比、平滑肌及胶原蛋白水平比较 手术当天，观察组内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜面积比、平滑肌及胶原蛋白水平均明显低于空白对照组和对照组(P均<0.05),对照组上述各指标与空白对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 3组慢性肾脏病患者手术当天血管内膜、中膜厚度、内膜/中膜面积比、平滑肌及胶原蛋白水平IOD值比较

2.33组术后并发症发生情况 3组患者手术后血管震颤良好，内瘘即刻成功率达100%，术后无出血、感染并发症发生。术后4周空白对照组2例患者出现内瘘血管震颤消失，血管内血栓形成；对照组1例患者功能锻炼效果差，血管震颤消失转为血管搏动；术后6周观察组1例患者内瘘血管震颤消失，血管内血栓形成。

2.43组术后8周静脉扩张直径、动脉阻力指数及动脉端近吻合口血流量比较 观察组静脉扩张直径、动脉端近吻合口血流量均明显大于对照组与空白对照组(P均<0.05)，动脉阻力指数明显低于对照组与空白对照组(P均<0.05)；对照组上述各指标与空白对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 3组慢性肾脏病患者术后8周静脉扩张直径、动脉阻力指数及动脉端近吻合口血流量比较

3 讨 论

血管内膜增生是动静脉内瘘成熟不良的病理基础[9]。血管内膜增生的主要病理表现为静脉血管管腔狭窄，内膜层上皮细胞层数增多伴有中膜层不同程度的萎缩。随着高血压、糖尿病等继发周围血管疾病的高发，目前大多数慢性肾脏病患者在自体动静脉内瘘术前已存在不同程度的以血管内膜增生为主的病理改变，对自体动静脉内瘘的功能造成巨大威胁[10]。终末期肾脏病患者体内普遍存在炎症状态，这可能与其本身体内存在炎症状态和随着肾小球滤过率下降导致的炎症因子清除降低有关[11-12]。尿毒症、自体动静脉内瘘成形术以及反复的内瘘血管穿刺均会引起血管内皮细胞损伤，诱导各种活性物质如趋化因子、细胞因子局部聚集，诱发内膜炎症反应，导致血小板激活、内皮细胞增生、血管平滑肌细胞增殖及迁移、细胞外基质沉积等[13]。临床研究表明，自体动静脉内瘘功能不良的透析患者血清IL-6、hs-CRP、MCP-1等炎性介质水平均明显高于自体动静脉内瘘功能正常的患者[14]。

中医传统理论认为，自体动静脉内瘘成熟不良属“脉痹”一证，病机为经脉不通、脉络瘀阻，因此治疗应以活血化瘀、温经通络为主，以保证气充血足、脉道通畅，促进内瘘功能成熟。本科研团队结合名老中医经验创立桂龙护瘘方，该方具有温通经脉、活血祛瘀、消肿止痛功效。方中肉桂中所含的肉桂醛等挥发性成分具有抗菌、抗炎等作用[15]；地龙能显著改善血液流变学，具有抗血栓的作用[16]；红花、没药均可用于缓解心脑血管缺血后的病理损害，防止血栓形成[17-18]。

本研究结果显示，在自体动静脉内瘘成形术前使用桂龙护瘘涂膜剂可有效降低hs-CRP、IL-6、MCP-1、FIB水平，抑制静脉内膜、中膜增生；术后使用桂龙护瘘涂膜剂可扩张静脉扩张直径，增加动脉近吻合口处血流量。上述结果提示桂龙护瘘涂膜剂可能具有消炎、抗血栓、保护血管内膜的作用，可增加自体动静脉内瘘的血流量，促进自体动静脉内瘘成熟。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。