中国高压氧治疗噪声性聋临床疗效的Meta分析

段付军，张 丹，徐先荣

1南部战区空军医院 空勤科，广东广州 510602；2空军特色医学中心 航空航天眩晕诊疗研究中心，北京 100142

噪声性聋(noise nduced hearing loss，NIHL)是一种渐进性的听力损伤，由早期的可逆性听力损伤逐渐发展到晚期典型的感音神经性耳聋[1]，长时间病程可导致焦虑抑郁情绪[2]，降低工作绩效[3]。飞行人员NIHL病情严重时可威胁空中飞行安全[4]。对于NIHL的治疗目前尚无特效的药物，但其主要机制为噪声暴露产生大量活性氧导致耳蜗毛细胞损伤[5]。高压氧(hyperbaric oxygenations，HBO)治疗是指在高于1个标准大气压(ATA)环境下吸纯氧以达到治疗作用的一种疗法，不仅能提高内耳淋巴氧分压和氧弥散能力，还可降低血小板聚集，同时减少耳蜗毛细胞的免疫损害[6]，明显抑制氧化应激反应[7]。基于以上机制，有研究者探讨用HBO治疗NIHL。本研究通过检索国内外相关文献，对以纯音测听各频率听阈作为指标评价临床疗效的研究进行Meta分析，为HBO治疗NIHL提供循证医学依据。

资料与方法

1 检索策略在中国知网、万方、维普及PubMed等数据库中，检索HBO治疗NIHL的临床随机对照研究。不设置检索时限，最后检索时间为2020年1月。语言限制为中文及英文。中文检索词包括“高压氧”“高压氧治疗”“高压氧舱”“高压氧预处理”“高压氧疗”“高压氧疗法”“高压氧医学”“高压氧舱治疗”“高压氧仓”“高压氧泵”“高压氧综合治疗”及“高频听力损失”“高频听力损伤”“高频听力下降”“噪声性聋”“噪声性耳聋”“噪声性听损伤”“噪声性听力损伤”“噪声性听力损失”“噪声性听力下降”；英文检索词包括“High-Frequency Hearing Loss” “Hearing Loss, High-Frequency” “Hyperbaric Oxygenations” “Oxygenations, Hyperbaric” “Hyperbaric Oxygen Therapy” “Hyperbaric Oxygen Therapies”“Oxygen Therapies, Hyperbaric” “Oxygen Therapy,Hyperbaric” “Therapies, Hyperbaric Oxygen” “Therapy,Hyperbaric Oxygen” “Oxygenation, Hyperbaric”。

2 文献纳入与排除标准 纳入标准：1)随机对照试验；2)研究对象符合NIHL诊断标准；3)观察组干预措施为使用HBO治疗方法，对照组不使用HBO治疗方法，两组患者可同时使用药物或其他治疗；4)根据2014版《职业性噪声聋诊断标准》[8]规定采取纯音测听0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz等频率听阈作为结局指标统一指标。排除标准：1)摘要、综述、会议文献以及重复发表的文献；2)数据不全或数据过少；3)动物实验。

3 资料提取与质量评价 由2名研究人员独立提取所纳入文献的基本特征，包括研究方法、研究对象、基本资料、治疗方案及观察指标等；按照Jadad质量计分法对纳入文献进行方法学质量评价，包括方案设计、盲法、随机化及基线的一致性等项目，对每项指标分别进行评分，总分1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

4 统 计学方法 采用RevMan 5.3.0 (cochraneinformation management system)进行统计学分析。计量资料使用均数差(MD)表示；区间估计采用95%CI。异质性检验结果显示，各研究间存在同质性时(P＞0.1，I2≤ 50%)，使用固定效应模型合并分析；各研究间存在异质性时(P≤ 0.1，I2＞50%)，使用随机效应模型合并分析；P＜0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

结 果

1 文献检索结果 初检出相关文献32篇，剔除重复发表文献9篇、会议论文1篇、动物实验2篇、研究内容不一致9篇、结局评价指标不一致7篇，最终纳入文献4篇[9-12]。文献发表的最早时间为2016年，最晚为2018年，均为中文文献；共涉及284例噪声性聋患者，其中观察组142例，对照组142例；观察组干预措施为在对照组的治疗方案基础上联合HBO治疗，其中4篇文献HBO治疗方案为“2 ATA 30 min × 2 + 10 min，1次/d，10次/疗程”，3篇文献未明确HBO治疗时间，1篇文献为20 d；3篇文献均描述了具体的随机方法，均未提及分配隐藏，仅1篇文献描述了盲法，未描述失访。根据Jadad质量计分法，纳入的4篇文献主要偏倚见图1，纳入文献的基本特征与方法学质量评价见表1；纳入文献的主要观察指标见表2。

表1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价Tab.1 Characteristics of 4 RCTs included in the meta-analysis

表2 纳入文献的主要观察指标Tab.2 Main observation indexes in 4 RCTs

图1 文献偏倚概要Fig.1 Summary of literature bias

2 纯音测听0.5 kHz听阈 3篇研究[9-11]报道了治疗前纯音测听0.5 kHz听阈，共涉及患者198例。各研究间无统计学异质性(P=0.85，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗前纯音测听0.5 kHz听阈的差异无统计学意义[MD=-0.96，95%CI：-2.15～0.23，P=0.11](图2)。4篇研究[9-12]报道了治疗后纯音测听0.5 kHz听阈，共涉及患者284例。各研究间有统计学异质性(P=0.04，I2=63%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示经不同方案治疗后，观察组患者纯音测听0.5 kHz听阈改善程度较对照组更明显[MD=-5.95，95%CI：-7.14～-4.74，P＜0.01](图3)。

3 纯音测听1 kHz听阈 3篇研究[9-11]报道了治疗前纯音测听1 kHz听阈，共涉及患者198例。各研究间无统计学异质性(P=0.94，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者治疗前纯音测听1 kHz听阈的差异无统计学意义[MD=-0.68，95%CI：-1.63～0.27，P=0.16](图2)。4篇研究[9-12]报道了治疗后纯音测听1 kHz听阈，共涉及患者284例。各研究间无统计学异质性(P=0.52，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示经不同方案治疗后，观察组患者纯音测听1 kHz听阈改善程度较对照组更明显[MD=-4.45，95%CI：-5.34～-3.56，P＜0.01](图3)。

图2 两组患者治疗前PTA听阈比较的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of PTA threshold before treatment

4 纯音测听2 kHz听阈 2篇研究报道了治疗前纯音测听2 kHz听阈，共涉及患者132例。因仅有2篇研究，无法较好进行异质性检验，所以未再行Meta分析。3篇研究[9-10,12]报道了治疗后PTA 2 kHz听阈，共涉及患者218例。各研究间无统计学异质性(P=0.15，I2=47%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示经不同方案治疗后，观察组患者纯音测听2 kHz听阈改善程度较对照组更明显[MD=-4.58，95%CI：-5.69～-3.47，P＜0.01](图3)。

5 纯音测听4 kHz听阈 2篇研究报道了治疗前纯音测听4 kHz听阈，共涉及患者132例。因仅有2篇研究，无法较好进行异质性检验，所以未再行Meta分析。3篇研究[9-10,12]报道了治疗后纯音测听4 kHz听阈，共涉及患者218例。各研究间无统计学异质性(P=0.66，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示经不同方案治疗后，观察组患者纯音测听4 kHz听阈改善程度较对照组更明显[MD=-11.75，95%CI(-13.73～-9.77)，P＜0.01](图3)。

图3 两组患者治疗后PTA听阈比较的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of PTA threshold after treatment

6 高压氧治疗的安全性评价 未见文献中HBO不良反应报道，安全性高。

7 发表偏倚评估 针对治疗前PTA 0.5 kHz、1 kHz听阈值绘制倒漏斗图，图中各点分布均匀、对称，提示无明显发表偏倚(图4)。

图4 治疗前PTA 0.5 kHz、1 kHz听阈的倒漏斗图Fig.4 Funnel plot of PTA threshold before treatment

讨 论

全世界NIHL成年人发病率为16%[13]。熊巍等[14]报道直升机和歼击机飞行员高频听力损失率分别为14.6%、24.4%，高频听力损失两年的增长加重率分别为16.7%、20.0%[15]。而非军事人员高频听力损失发生率为8.3%，并以每年39.57%的速度增长[16-17]。由于早期语频听力损失不明显，进展到NIHL的时间较长，患者往往错过药物治疗最佳时期。传统观点认为感音神经性聋病程超过3个月时治疗效果较不理想，但有文献报道病程较长(平均病程为1年)的低频感音神经性聋治疗效果较好[18]。目前由于给药剂量、给药途径等限制导致NIHL的药物治疗效果不佳，以缓解耳鸣、头痛、失眠等并发症为主，同时指导患者脱离噪声源，缓解听力损失进展。相关研究表明缺氧和活性氧是引起听力下降的主要机制[5,19]，同型半胱氨酸可加重听力损失[20]。而HBO在改善机体组织缺氧、清除氧自由基等方面有着特殊的作用，在突发性聋治疗中的推荐级别为B类、2b级[21]。因此HBO治疗NIHL具有一定可行性，可保存患NIHL飞行人员的飞行实力。

本次Meta分析结果显示，经HBO治疗后，观察组纯音测听0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz听阈明显低于对照组(P＜0.05)，表明观察组听力得到了改善，这可能与HBO改善局部血液供应、修复毛细胞及听神经损伤等有关。此外HBO能改善耳鸣、睡眠障碍等并发症，降低血中同型半胱氨酸水平，同时一定程度上改善抑郁情绪，而良好的睡眠可协同HBO减少NIHL患者焦虑情绪[22-23]。HBO的这种联合作用是其独特优势，与其作用机制有关。这些伴随症状的改善对NIHL患者具有一定的积极心理暗示作用，较单纯药物治疗更容易被患者接受，提高其依从性。

本研究不足之处：1)纳入的文献数量少，且没有飞行人员的研究资料；2)由于国外临床指南指出高压氧对超过6个月的突发性耳聋无效[24]，无相关HBO治疗NIHL研究，未检索到英文文献，因此本Meta分析只有中文文献；3)文献质量不是很高，Jadad评分均为3分，虽研究中提到了随机分组，但具体随机化方法的描述不够全面，分配隐藏、盲法等情况均不清楚；4)存在异质性，虽然通过异质性检验结果选择了合适的统计效应模式，但纳入研究的病例数较少，各研究间存在未明确NIHL病程、PTA高频听阈、老年性聋排除诊断及HBO治疗疗程等临床异质性[25]；5)NIHL疗效分级尚无统一标准，本研究纳入研究对象治疗后纯音测听0.5 kHz、1 kHz、2 kHz、4 kHz频率听阈大部分恢复5～15 dB，属于突发性聋疗效分级中的无效等级[26]，仅对飞行人员医学鉴定有一定意义。因此，今后应开展高质量的多中心、双盲随机对照试验，以更有力地论证HBO治疗NIHL的疗效，鉴于其安全性高，建议只要飞行人员耳(鼻窦)气压功能能够耐受，就可以将HBO用于飞行人员NIHL的治疗。