不同黄体支持方案在自然周期冻融胚胎移植中的临床疗效及成本分析

徐金，王忠清，郑叶，崔文娟，王慧丹，盛燕，李秀芳*

(1.山东大学附属生殖医院，济南 250021；2.济南金龄健康护理院，济南 250000)

近年来，冻融胚胎移植(FET)技术在各国辅助生殖中心已经广泛应用，其在提高累计妊娠率、预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)等方面发挥着积极作用。大多数生殖中心在FET周期中进行常规黄体支持，但黄体支持药物的选择、剂量、剂型等尚无统一标准。有研究表明，恰当的黄体支持治疗可以明显提高FET的妊娠率及活产率[1-3]。目前，常用的黄体支持给药方式主要有肌肉注射、经阴道用药和口服用药3种方式[4-5]，采用黄体酮针剂、黄体酮阴道缓释凝胶、地屈孕酮等药物进行黄体支持的疗效得到广泛认可。但肌肉注射黄体酮，容易引起局部红肿硬结、无菌蜂窝组织炎，甚至产生细菌感染、形成脓肿或破溃等，给患者带来了较大痛苦；而阴道用药，药物残渣较多，部分患者由于用药不洁发生细菌或霉菌感染[6]；因此口服用药成为最常用的给药方式。目前关于口服微粒化黄体酮胶囊在FET中的应用国内外鲜有报道。益玛欣是天然微粒化黄体酮胶囊，本研究拟通过对自然周期FET助孕中口服黄体酮胶囊(益玛欣)与口服地屈孕酮(达芙通)两种不同黄体支持方案进行比较，探讨这两种方案对自然周期FET临床结局的影响及成本差异，以期为寻找成本-效果比更优的黄体支持方案提供参考。

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2017年7月至2020年10月在山东大学附属生殖医院行自然周期FET助孕治疗的不孕患者(共6 840个治疗周期)的临床资料。不孕因素包括输卵管因素、子宫内膜异位症、男方因素及其他原因不孕等。纳入标准：(1)年龄21～43岁；(2)月经周期规律、既往排卵正常；(3)排卵日子宫内膜厚度≥7 mm；(4)移植1～2枚冻融复苏后优质囊胚。排除标准：(1)促排卵周期、替代周期行内膜准备的FET患者；(2)输卵管积水未处理者；(3)既往有2次以上生化妊娠流产或因早期自然流产等不良孕史行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)者。

根据黄体支持方案不同，分为口服黄体酮胶囊组(A组，n=1 693)和口服地屈孕酮组(B组，n=5 147)。

二、研究方法

1.FET：在月经周期第10～12天开始行阴道B超检查监测卵泡发育，排卵日开始给予口服黄体酮胶囊(益玛欣，浙江仙琚制药)或地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)，排卵5 d后在超声引导下行FET，移植1～2枚复苏的优质D5或D6囊胚。

2.黄体支持方案：A组：口服黄体酮胶囊(益玛欣，规格50 mg×20粒，价格27.31元/盒)，排卵日开始给予100 mg口服，tid，移植后12 d检测血清β-HCG，若未孕则停药；若妊娠则继续服用，至孕8周时减为100 mg，bid，孕9周减为100 mg，qd，至孕10周停药。B组：口服地屈孕酮(达芙通，规格10 mg×20片，价格108元/盒)，排卵日开始给予10 mg口服，tid，移植12 d后若未孕则停药；若妊娠则继续服药，至孕8周时减为10 mg，bid，孕9周减为10 mg，qd，至孕10周停药。

3.成本-效果分析：药物经济学研究的成本是指进行预防、诊断或治疗等项目所耗费的全部资源价值，它包括了直接成本、间接成本和隐性成本[7]。在本研究中，因间接成本与隐性成本难以统计，故将其忽略，只计算直接成本。直接成本主要以花费的医疗成本为主，主要包括医药费、检查费、移植费等，又因本研究病例均为FET患者，检查费、移植费几乎相同，所以此次仅计算FET周期内的药物成本。本研究中所涉及药品价格以山东省2019年中标价计算。成本-效果分析采用的经济学评价指标为成本-效果比，即单位效果所花费的治疗成本。本研究中成本-效果比，即获得每单位(1%)临床妊娠率需要消耗的黄体支持费用值。

4.复苏囊胚评判标准：囊胚评分标准采用Gardner分级标准[8]，根据囊胚腔扩张程度分为1～6期。3～6期囊胚需对内细胞团和滋养外胚层细胞进行评分，内细胞团评分标准，A：内细胞团紧密，细胞数量多；B：内细胞团松散，数量较少；C：内细胞团数量极少；滋养外胚层的评分，A：细胞数量多，形成紧密排列的细胞层；B：细胞数量少，排列松散；C：滋养外胚层由稀疏的细胞组成。本中心将评分≥4BC的囊胚定义为优质囊胚，移植1～2枚复苏的优质D5或D6囊胚。

5.妊娠判断及监测：移植后12 d检测血清β-HCG，若β-HCG<10 U/L定义为未妊娠；β-HCG≥10 U/L定义为HCG阳性；移植28～32 d进行阴道超声检查，超声下见宫腔内妊娠囊或流产物中见绒毛组织或宫腔外见妊娠囊者诊断为临床妊娠；孕12周前流产诊断为早期流产；妊娠持续到≥20周为继续妊娠。

6.观察指标：(1)主要观察指标指临床妊娠率、成本-效果比。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；成本-效果比=黄体支持费用/临床妊娠率×100。(2)次要观察指标包括胚胎种植率、异位妊娠率、早期流产率、继续妊娠率。胚胎种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%；多胎妊娠率=多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；早期流产率=早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%；异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；继续妊娠率=继续妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者一般资料比较

两组患者的移植年龄、体质量指数(BMI)、不孕类型、基础卵泡刺激素(bFSH)、基础黄体生成素(bLH)、基础雌二醇(bE2)、促甲状腺激素(TSH)、抗苗勒管激素(AMH)水平、各不孕因素占比、IVF及ICSI比例均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料比较[(-±s)， M(P25，P75)，n(%)]

二、两组患者囊胚移植情况比较

两组患者的排卵日子宫内膜厚度、移植D5及D6囊胚占比、可用囊胚数、平均移植囊胚数、平均移植次数比较均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者囊胚移植情况比较[(-±s)，n(%)]

三、两组患者的妊娠结局比较

两组患者的临床妊娠率、胚胎种植率、多胎妊娠率、异位妊娠率、早期流产率、继续妊娠率比较均无显著性差异(P均>0.05)(表3)。

表3 两组患者妊娠结局比较(%)

四、两组患者的成本-效果比

两组患者黄体支持药物费用比较，A组药品成本为409.65元，B组药品成本为810.00元。由于A组成本低，将A组作为参照，B组与其进行成本-效果分析，统计分析得出，两组的临床妊娠率相似，A组的成本-效果比显著优于B组(P<0.05)(表4)。

表4 两组患者成本-效果

讨 论

FET成功的关键是胚胎解冻移植的时间和内膜准备的同步性。对于月经周期规律的患者，自然周期监测卵泡方便，而且避免了使用外源性的激素，排卵后子宫内膜种植窗符合自然生理状态的变化，有利于胚胎种植[9]。虽然自然周期有优势卵泡的发育，排卵后有黄体存在，但大部分患者对于FET后不用黄体支持药物还是存有顾虑的。Bjuresten等[2]的研究表明自然周期FET给予黄体支持是有必要的，可以提高活产率。Kim等[10]的研究也证实了自然周期FET进行黄体支持降低了流产率，提高了活产率。3.7%～20%的不孕患者存在黄体功能不全，在正常排卵不孕症患者中有近8.1%的患者存在黄体功能不全[11]。所以本中心在自然周期FET中进行常规黄体支持，以提高活产率。

目前对于黄体支持治疗的药物剂型、给药方式以及联合用药对妊娠结局的影响尚未形成一致的结论和共识[12-13]。本研究是在自然周期FET中，采用口服黄体酮胶囊或口服地屈孕酮进行黄体支持，探讨两种黄体支持方案的临床效果，以期为黄体支持的临床应用提供参考。本研究结果显示，两组患者的临床妊娠率、胚胎种植率、多胎妊娠率、异位妊娠率、早期流产率及继续妊娠率均无统计学差异。黄卡立等[14]研究表明，新鲜胚胎移植周期中口服黄体酮胶囊(益玛欣)与口服地屈孕酮(达芙通)进行黄体支持的妊娠结局差异无统计学意义。方颖等[15]研究表明单独应用黄体酮针剂、黄体酮胶囊(益玛欣)联合黄体酮软胶囊(安琪坦)和地屈孕酮联合黄体酮软胶囊(安琪坦)3种不同的黄体支持方案，在激素替代周期FET中临床妊娠率、胚胎种植率、早期流产率均无统计学差异。目前黄体酮胶囊(益玛欣)在自然周期FET中的应用效果尚无相关文献报道。

黄体酮胶囊和地屈孕酮都是口服制剂，患者服用方便，不良反应少，依从性好[16]。口服黄体酮胶囊是一种天然微粒化黄体酮，口服吸收就可使血药浓度得到良好的维持，药效明显，安全便捷，且目前尚无有胚胎致畸作用的报道[17-19]。虽然既往研究提示口服黄体酮容易导致部分患者出现嗜睡、头晕等不良反应[20]，但益玛欣为黄体酮硬胶囊，采用了固体分散体联合超微粉化技术，内容物为固体粉末，不含花生油等油性成分，减少了油性辅料造成的头晕、恶心以及过敏反应。本研究中A组(口服黄体酮胶囊组)1 693个FET周期中，目前的服用剂量尚无患者出现上述不良反应。地屈孕酮是孕酮立体异构体，安全性较高，但是不能通过血液检测其血药浓度[21]。从经济学的方面分析，成本-效果比能够为临床合理用药提供科学的依据，保证患者的用药有效性和经济性。成本-效果分析是药物经济学中最基本的评价方法，因这种方法的效果均来源于临床指标，较易获取，故得到广泛使用。成本-效果分析的目的是平衡成本与效果，在二者之间寻找一个最佳的结合点[22]。本研究中，口服黄体酮胶囊组的药品成本显著低于口服地屈孕酮组，且这两种黄体支持方案用于自然周期FET的妊娠结局无明显差异。虽然相较于IVF-ET的整体费用，采用黄体酮胶囊还是地屈孕酮成本-效果比实际差异不大，但是对于经济能力差、生活较困难的患者，尽量减少医疗费用、减轻经济负担也是患者所渴望的，因此口服黄体酮胶囊也不失为一种适宜的选择。

综上所述，在自然周期FET周期中，口服黄体酮胶囊与口服地屈孕酮相比，两种黄体支持方案均具有用药便捷、患者依从性好等优点，且二者可达到相似的临床结局。从两种黄体支持方案的成本-效果比分析，口服黄体酮胶囊更具成本-效果优势。由于不同患者存在个体差异，因此临床工作中应综合考虑并结合患者的经济情况来选择不同的黄体支持方案。且本研究为单中心回顾性研究，研究结果可能有一定偏倚，后续需要多中心联合的前瞻性随机对照试验加以验证，以期为临床应用提供更科学的依据。