PCOS并发子宫内膜不典型增生患者内膜逆转及IVF助孕策略的初步探讨

杨婷，赵丽辉，王薇，马晓玲，杨奂奂

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院 甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室，兰州 730000)

子宫内膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)是子宫内膜癌癌前病变的特殊表现，目前发病患者逐渐年轻化，有文献报道小于40岁内膜癌患者占1%～5%[1]。多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是AEH发生的高危人群，其病理表现为稀发排卵。长期雌激素刺激无孕激素拮抗、肥胖及胰岛素抵抗均是发生AEH的危险因素[2]。研究表明23.1%的PCOS患者可能发生内膜病变，其中单纯性增生发生率约为21.4%，AEH及内膜癌发生率约为1.7%[3]。PCOS并发AEH的年轻患者保存生育力治疗后如何助孕成为目前被关注的临床问题。本研究针对该类患者内膜逆转及IVF助孕策略展开讨论。

一、资料与方法

1.研究对象：选取2015年1月至2018年12月在我院生殖中心就诊的PCOS并发AEH的32例患者为AEH组，选择同期就诊的单纯PCOS不孕症患者50例作为对照组。纳入标准：(1)PCOS诊断标准符合2003年鹿特丹诊断标准；(2)AEH纳入标准[4]：行宫腔镜下内膜钳刮术或诊刮术，由两名病理学专家确诊，病检组织学示AEH；MIR及阴道B超排查无子宫基层浸润、宫颈受累及宫旁转移；(3)CA125等肿瘤标志物指标正常；(4)性激素检查排除雌激素分泌型颗粒细胞瘤；(5)肝肾功能及血凝正常。排除标准：子宫内膜异位症、腺肌瘤、严重内科疾病急性期、精神疾病以及合并男方因素患者。

2.AEH患者保存生育力治疗：患者连续口服孕激素醋酸甲地孕酮(上海信谊康捷)40～160 mg/d，同时口服二甲双胍1 500～2 000 mg/d，并进行生活方式指导减重等干预，3个月行相关肿瘤评估。连续两次组织病理学检查转阴，并多学科会诊肿瘤评估为完全缓解，可停药进入助孕阶段。内膜完全缓解后停用醋酸甲地孕酮，直接注射长效GnRH-a(达必佳，辉瑞，德国)半支(1.875 mg)降调节，间隔21～28 d为1个周期，再次注射长效GnRH-a半支，共降调4～6个周期，达到减重10～15 kg后行促排卵治疗。

3.促排卵方案：AEH组患者均采用长时长效超长方案，降调4～6个周期；对照组患者采用超长方案，降调2～3个周期。垂体降调节均采用长效GnRH-a药物(达必佳，辉瑞，德国，3.75 mg)：AEH组在停用醋酸甲地孕酮时给予半支达必佳(1.875 mg)注射，对照组在黄体中期行半支达必佳(1.875 mg)注射，根据卵泡抑制情况及患者减重效果决定启动时机。促排卵药物采用果纳芬(默克雪兰诺，瑞士)或者尿促性素(HMG，珠海丽珠)。促排过程进行阴道B超及激素测定，当主导卵泡达20 mm时扳机，给予人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠)5 000～8 000 U，36 h后取卵，根据《人类辅助生殖技术规范》选择体外受精方式(常规IVF或ICSI)。AEH组IVF助孕期间不添加雌激素类药物。

4.胚胎移植及黄体支持：两组均采用新鲜周期D3优质卵裂期胚胎移植，移植1～2枚胚胎，给予地屈孕酮(雅培，荷兰)30 mg/d口服和黄体酮软胶囊(益普生，法国)600 mg/d阴道给药行黄体支持至移植后10周。

5.妊娠判断：移植后15 d检测血HCG阳性(HCG≥5 U/L)为生化妊娠，移植后28～30 d阴道超声观察宫腔内妊娠囊及胎心搏动为临床妊娠，患者孕28周以上胎儿出生有生命迹象为活产。

6.观察指标：一般指标包括年龄、体质量指数(BMI)、抗苗勒管激素(AMH)、基础窦卵泡计数(AFC)、促排卵天数、促排卵用药剂量等；促排指标包括目标卵泡数目(直径≥1.6 cm卵泡数)、获卵数、MⅡ卵数、2PN数、优质胚胎数、可移植胚胎数、MⅡ卵率、受精率、卵母细胞输出率；临床结局指标包括临床妊娠率(临床妊娠周期数/总周期数×100%)、活产率(活产周期数/总周期数×100%)以及早期流产率(早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%)。

二、结果

1.AEH患者的基本情况：本研究共纳入PCOS并发AEH患者32例，病理学分型中20例为轻度，8例为中度，4例为重度；患者均采用醋酸甲地孕酮药物保守治疗，32例均在治疗后6个月内达到完全缓解，随访期内均无复发，详情见表1。

表1 不同分型AEH患者的基本治疗情况(-±s)

2.两组患者的基本资料比较：统计结果显示，两组患者的年龄、不孕年限、BMI、血清CA125水平、AMH水平均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者一般情况比较(-±s)

3.两组患者的促排卵结果比较：AEH组的32例患者在治疗方案中GnRH-a降调总量及降调天数均显著高于对照组(P<0.05)，而Gn总量及天数在两组间无显著性差异(P>0.05)；取卵日E2水平及移植日E2水平均显著低于对照组(P<0.05)，移植日AEH组的内膜厚度显著低于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 两组患者的促排情况比较(-±s)

4.两组患者的胚胎发育及临床妊娠结局：与对照组相比，AEH组获卵数及优质胚胎数显著降低(P<0.05)，但两组间的受精率、卵裂率及优质胚胎率均无显著性差异(P>0.05)；AEH组临床妊娠率显著升高(P<0.05)，但活产率两组间无显著性差异(P>0.05)；AEH组因卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生风险等取消周期的周期取消率显著低于对照组(P<0.05)(表4)。

表4 两组患者的胚胎发育及临床结局比较[(-±s)，%]

三、讨论

PCOS患者是发生AEH的高危人群，国外小样本研究指出，50岁以下的早期子宫内膜样癌及AEH患者中PCOS患者高达62.5%[5]。年轻有生育要求的AEH患者，PCOS合并胰岛素抵抗是一个重要亚型[5]，肥胖是AEH发病的危险因素[6]。我院2015年1月至2018年12月期间就诊的32例PCOS并发AEH患者均为BMI超重、胰岛素抵抗型。研究表明，醋酸甲地孕酮同时辅助二甲双胍治疗，通过减重控制饮食，有助于AEH内膜的完全缓解和IVF妊娠率的提高[7]。

针对年轻有保留生育力意愿的AEH患者，治疗指南推荐高效孕激素治疗以达到完全缓解[8]。目前保守治疗多采用两种给药方式：口服高效孕激素和放置曼月乐(LNG-IUS)环，其中口服高效孕激素常用药物为醋酸甲羟孕酮(MPA)和醋酸甲地孕酮，剂量分别是MPA 200～1 500 mg/d，醋酸甲地孕酮40～160 mg/d[9]。研究显示高效孕激素治疗完全缓解率为85.6%，复发率为26%，活产率为26.3%[10]。高复发率成为孕激素保守治疗的瓶颈，指南建议内膜完全缓解后应尽早行辅助生殖技术(ART)助孕治疗[11]。

针对AEH患者的ART助孕方案，目前仅有部分案例报道。Ercan等[12]建议IVF助孕采用最小强度的卵巢温和刺激，选择最短促排周期，诱导血清中最低剂量的雌激素浓度。在本研究中PCOS并发AEH患者采用长时长效超长方案，能够提高临床妊娠率，降低因中重度OHSS发生导致的周期取消。首先AEH组周期取消率显著低于对照组(6.25% vs. 38.00%)(P<0.05)。AEH组采用长时长效的降调节，Gn时合理控制促排剂量，目标获卵6～13枚，是AEH组取卵日和移植日E2偏低，取卵数、优质胚胎数低于对照组的直接原因。AEH组取卵日雌激素低是降低中重度OHSS发生的重要因素。由于患者基础体重偏大，促排卵时要警惕医源性卵巢低反应的发生。其次AEH组临床妊娠率显著高于对照组(76.66% vs. 56.61%)(P<0.05)，原因可能在于前期使用大剂量及长时间GnRH-a能够抑制内膜异常增生，抑制了AEH复发，有利于长期使用高效孕激素造成的子宫内膜腺体及基质细胞孕激素受体反应性下调等问题的恢复；另外使用长效GnRH-a降调节能够提高子宫内膜容受性。移植日AEH组的内膜厚度显著低于对照组，这可能与醋酸甲地孕酮长期作用和多次诊刮有关，但并未影响AEH组患者的临床妊娠率。PCOS并发AEH患者如需冻融胚胎移植，仍需再次评估内膜情况，冻融胚胎移植拉长了助孕治疗时间可能出现AEH的复发。所以为了缩短患者获得临床妊娠的时间，建议AEH患者在缓解期内尽早妊娠。

据文献报道<40岁的AEH患者在孕激素治疗逆转后IVF助孕活产率达到30%，大于40岁患者的活产率仅为12.4%[13]，本研究中PCOS并发AEH患者新鲜周期的活产率为40.00%，高于文献报道，可能得益于长时长效超长方案的选择及AEH患者前期减重及调整糖脂代谢的预处理。在促排前患者减重10～15 kg，有利于后期促排卵时卵巢反应性及新鲜周期妊娠率的提高。AEH组患者临床妊娠率显著高于对照组，但两组活产率无显著性差异；AEH组患者孕早期及晚期流产率较对照组略高，但由于病例数有限，差异尚无统计学意义，后期需更大样本量的研究加以论证。但是，该现象仍然提示我们应重视患者肥胖、前期基础内膜病变及移植策略与流产相关性的问题。

综上，PCOS并发AEH患者口服孕激素后为患者提供了一个有限的生育窗，在内膜完全缓解后，使用长时长效的超长方案较常规超长方案促排卵能够提高临床妊娠率，降低因中重度OHSS发生的周期取消率，同时，应注意该类患者的长期随访及管理，预防AEH的复发。