动脉瘤性蛛网膜下腔出血继发癫痫的危险因素分析

刘宏发，黄 樱

（1. 赣南医学院2018级硕士研究生；2. 赣南医学院第一附属医院神经内科，江西 赣州 341000）

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysmal sub-arachnoid hemorrhage，aSAH）是一种致残率和致死率较高的疾病，占所有自发性蛛网膜下腔出血的85%左右［1］。癫痫发作是aSAH 患者的一种常见并发症，平均发病率约为6%～18%［2］，与其本身大脑疾病、手术应激或损伤及动脉瘤破裂出血等原因有关。有研究显示继发性癫痫为aSAH 患者不良预后的危险因素，并且有增加aSAH 患者某些并发症发生和死亡风险的可能［3-4］。而不同人群aSAH 后继发癫痫的风险不同，因此明确aSAH 患者继发癫痫的危险因素，对评估和预防癫痫发作有重要的意义。本文主要针对患者本身体质、疾病因素、伴随疾病、并发症、手术方式等因素进行归纳总结，为评估和降低aSAH继发癫痫的风险提供参考。

1 患者体质

1.1 年龄多项研究表明，aSAH 继发癫痫的风险与患者年龄相关。年轻aSAH 患者出现早发癫痫的风险更高，美国CHOI 等［5］研究回顾性分析了547 例aSAH 患者，结果表明40 岁以下患者蛛网膜下腔出血发生后12 h 内更容易出现痫性发作。并且另一项芬兰的研究［3］对876 例患者的癫痫发生情况进行分析，结果显示年龄较轻的患者在蛛网膜下腔出血发生后1 周内出现痫性发作的风险更大，结论与上述观点相一致。还有研究显示，年轻的aSAH 患者发生迟发性癫痫的风险也更高，美国CHANG 等［6］对1 134 例aSAH 患者的一项前瞻性研究结果表明，年龄＜40 岁是aSAH 后迟发癫痫的独立预测因子。由此可见，青年aSAH 患者无论是早发癫痫还是迟发癫痫风险都更高。

1.2 性别有研究显示aSAH 男性患者比女性患者继发癫痫风险更高［3，7］。加拿大学者RUSH 等［3］利用来源于2006—2011 年美国全国住院患者样本（National Inpatient Samples，NIS）的12 647 例aSAH患者的大样本回顾性研究，显示女性患者继发癫痫概率为9.9%，男性患者继发癫痫概率12.0%，统计分析结果显示差异有统计学意义，表明男性aSAH患者继发癫痫危险性较女性更高。但是，有2 项样本量分别为472 例和431 例的回顾性研究并没有发现性别与aSAH继发癫痫的相关性［8-9］，这可能与这2项研究的样本量不够大有关。目前性别对于aSAH患者继发癫痫的风险评估说法尚不统一，仍需大样本多中心研究提供更加强有力的依据。

2 疾病因素

2.1 责任动脉瘤位置国际上的一项动脉瘤性蛛网膜下腔出血试验（International subarachnoid aneurysm trial，ISAT）［10］探讨了责任动脉瘤的位置与aSAH 患者继发癫痫风险之间的关系，其结果显示责任动脉瘤位于大脑中动脉是aSAH 患者继发癫痫的独立危险因素（HR=2.23，95%CI：1.57～3.17）。并且一些来自美国、芬兰和波兰等国家的研究也表明位于大脑中动脉的动脉瘤是aSAH 患者继发癫痫的一项重要预测因子［5，11-13］。因此，我们有理由认为大脑中动脉瘤破裂所致aSAH 比其它位置颅内动脉瘤破裂所致aSAH 继发癫痫的风险更高。具体机制可能是因为大脑中动脉发出许多皮质支、中央支，血流供应区域广泛，且该部位动脉瘤位置特殊，对额叶、颞叶的供血显得尤为重要，对此部位动脉瘤进行外科手术操作容易造成大脑皮质功能紊乱；另外也可能与大脑中动脉瘤出血对邻近脑组织造成的损伤有关。

2.2 多发动脉瘤颅内动脉瘤包括单发动脉瘤和多发动脉瘤，曾经有研究显示多发动脉瘤患者发生预后不良的几率是单发动脉瘤患者的13 倍［14］。但一项近几年中国台湾地区针对270例患者的研究分析了多发动脉瘤与首发癫痫和晚发癫痫的关系，结果显示癫痫的发生与多发动脉瘤不具有相关性［15］。并且，美国CLASSEEN 等［9］一项对247 例患者的前瞻性研究也没有发现aSAH 继发癫痫的风险与动脉瘤的数量有关。因此，目前尚没有足够的证据认为多发动脉瘤导致的aSAH有更高继发癫痫的风险。

2.3 神经功能分级Hunt-Hess 分级和WFNS 分级是SAH 常用的临床分级方法，用于评估aSAH 患者入院情况的病情严重程度。有研究显示神经功能分级差是aSAH 患者继发癫痫的危险因素。美国CHANG 等［6］研究通过多因素分析结果表明：Hunt-Hess分级IV级和V级是aSAH 患者是否继发癫痫的独立预测因子。Hunt-Hess 分级Ⅰ～Ⅲ级aSAH 患者入院后主要问题是防止再出血和脑血管痉挛，积极的手术治疗可改善患者的预后，对于Ⅴ级患者无论手术与否预后均较差。多数学者认为，aSAH 患者病情Hunt-Hess 分级越高，预后越差，其原因可能是随着Hunt-Hess 分级的增高，增加了脑血管痉挛、动脉瘤破裂再出血和脑积水等风险［16］。BUCZACKI等［8］研究表明WFNS 分级与aSAH 后继发癫痫的发病率呈正相关，不同WFNS 级别与对应继发癫痫发病率分别为：1 级1.4%、2 级3.8%、3 级9.6%、4 级12.5%。从上述研究结果可以看出神经功能分级越高的aSAH患者继发癫痫的风险越高。

2.4 入院GCS 评分有研究显示，患者入院时重度意识障碍（3～8 分）时发生癫痫发作的风险性更大，尤其是意识丧失时间超过1 h 者［17］。这可能与此类患者入院时蛛网膜下腔出血量大、血块多、并发症多等相关［18］，引起癫痫发作的风险性加大。

2.5 Fisher 评分Fisher 评分主要用于预测脑血管痉挛的风险，徐迪荣等研究表明，若Fisher评分大于3 级，则SAH 患者继发癫痫的风险就越大，其风险系数高达5.44［19］，当患者出血量大时，部分患者的脑室、环池、基底池等也存在较多积血，此时，患者的Fisher 评分多数在3～4级范围，反映SAH患者的出血情况较为严重。故Fisher评分指标可作为预测SAH继发癫痫发作的重要指标。

3 伴随疾病

3.1 高血压中山大学WANG 等［15］一项纳入177个aSAH 病例的回顾性研究中，24 h 内无癫痫发作的aSAH 患者163 例，其中高血压患者62 例（38.0%）；24 h 内出现痫性发作aSAH 患者14 例，其中高血压患者12 例（85.7%），OR为9.774（95%CI：2.117～45.138）。另一项来自芬兰的回顾性研究［12］中，85 例高血压患者中有17 例发生了癫痫（20%），而222 例非高血压患者中只有12 例继发癫痫（5.4%）。这些数据都证明高血压与aSAH继发癫痫风险的关联性。不仅如此，国内多个对aSAH 患者癫痫发作的危险因素的回顾研究也表明，原发性高血压病史是aSAH 继发早期癫痫的危险因素［16，20］。但是一般认为高血压并不直接导致癫痫的发生，而是因为高血压患者多合并动脉粥样硬化等病理改变，故发生蛛网膜下腔出血后更易发生脑血管痉挛、脑梗死，继而诱发癫痫发作。

3.2 癫痫有癫痫病史的aSAH 患者可能更容易继发癫痫。英国学者BYRNE 等［21］一项研究表明有癫痫发作史的aSAH 患者继发晚期癫痫的可能性更大，该研究纳入了243 例aSAH 患者，其中有3 例有癫痫病史，而这3 例患者全部都出现了晚期癫痫。甚至有大量的研究［4，7，19，22］在探讨aSAH 继发癫痫的危险因素时，为了排除癫痫病史对研究结果的影响，在选择研究对象时就排除了有癫痫病史的患者。尽管这些信息都支持有癫痫病史是aSAH 患者继发癫痫的危险因素，但是目前还需要更高级别的证据来支撑这个观点。

4 并发症

4.1 颅内血肿、脑积水和缺血性脑梗死颅内血肿、脑积水和缺血性脑梗死都是aSAH 患者可能发生的并发症，这些并发症的共同特点是会导致患者颅内压升高，继而造成大脑皮质神经元受损，从而增加癫痫的发生风险。KARANEN 等［23］一项回顾性研究发现有较大颅内血肿和需要分流的脑积水的aSAH 患者继发癫痫的风险更高，该研究中所有aSAH患者的癫痫发病率为14.1%，而合并颅内血肿和需要分流的脑积水患者癫痫的发生率分别为31.2%和58.8%。美国一项前瞻性研究［9］结果表明硬膜下血肿和脑梗死是aSAH 患者继发癫痫的独立预测因子，硬膜下血肿组患者继发癫痫概率为43%，而非硬膜下血肿组为6%（OR=9.9，95%CI：1.9～52.8），脑梗死组患者继发癫痫概率为14%而非脑梗死组为4%（OR=3.9，95%CI：1.4～11.3）。国内WANG 等［15］的研究结果也显示脑积水是aSAH 患者继发癫痫的独立危险因素（OR=9.35，95%CI：2.86～30.60）。此外还有研究证实脑积水是众多危险因素中最为关键的因素，脑积水诱发癫痫的风险系数高达6.890［24］。以上研究数据皆表明合并颅内血肿、脑积水和缺血性脑梗死等并发症是aSAH 患者继发癫痫的危险因素。

4.2 动脉瘤再出血动脉瘤再出血是aSAH 常见的并发症之一，通常发生于最初的2～12 h 内，与aSAH 后继发癫痫发作密切相关，有研究发现aSAH并发动脉瘤再出血可能会增加aSAH 继发癫痫的风险。在韩国的一项对547 例aSAH 患者的回顾性研究中有14 例患者发生了动脉瘤再出血，其中8 例再出血患者在首次动脉瘤破裂出血后12 h 内出现了癫痫发作，单因素分析结果显示动脉瘤破裂再出血与aSAH 患者继发超早期癫痫发作有关［5］。此外，赵立娟等［25］研究发现动脉瘤破裂再出血的aSAH 患者出现迟发性癫痫的风险也更高。尤其是大脑中动脉分叉处动脉瘤破裂容易导致邻近颞叶脑组织出血和损伤，从而增加癫痫发生的风险［26］。因此我们有理由认为，并发动脉瘤再出血是aSAH 继发癫痫的危险因素。其病理机制可能与动脉瘤再出血对局部脑组织造成的损伤和再出血所致颅内压升高密切相关。

5 手术方式

目前aSAH 患者的手术治疗方式主要有2种，分别是血管内治疗和外科夹闭术2 种，既往研究表明采用不同方法进行手术治疗后，继发癫痫的发生率有差异［10，13，27］。总体而言，外科夹闭术后继发癫痫的风险高于血管内治疗，在19世纪六七十年代采用外科夹闭动脉瘤后继发癫痫的发生率甚至高达15%～27.5%［23，28-29］。近年来随着科学技术的发展和医疗水平的提升，外科夹闭动脉瘤后继发癫痫的发生率虽然有所下降，但仍然明显高于血管内治疗患者的发生率。国际蛛网膜下腔动脉瘤试验(Interna-tional subarachnoid aneurysm trial, ISAT)将2 143 例颅内动脉瘤破裂的患者随机分为外科夹闭组和血管内治疗组，外科夹闭组1 070 例继发癫痫146 例（13.6%），血管内治疗组1 073 例继发癫痫89 例（8.3%），该研究的多因素分析结果还显示，外科夹闭相对于血管内治疗的风险比是1.64（95%CI：1.19～2.26），该试验数据均表明外科夹闭治疗动脉瘤比血管内治疗术后继发癫痫的危险性更高［30］。大脑中动脉分叉处动脉瘤破裂经常导致邻近颞叶的脑出血，这类患者更容易继发癫痫［4］，而这类患者的手术治疗方式主要是外科夹闭术，因此很多研究观察到采用外科夹闭治疗动脉瘤的患者更容易发生癫痫。然而，无论是外科夹闭手术还是血管内治疗，都不是aSAH 后癫痫的独立危险因素［31］。随着近年来血管内治疗的逐步开展以及相关医疗技术的进步，aSAH 患者血管内治疗越来越多，有待进一步的研究证实血管内治疗对aSAH 患者癫痫发作的影响。

综上所述，大量国内外研究数据表明，继发癫痫是aSAH 患者预后不良的重要预测因子，aSAH 患者继发癫痫的风险与患者自身体质、所患基础疾病、并发症、手术方式等多因素相关。对于aSAH 患者是否应使用抗癫痫药物预防癫痫尚无可靠的依据，我们还需谨慎权衡预防性抗癫痫药物的获益和风险。另一方面，对aSAH 患者继发癫痫发作危险因素的研究大部分为回顾性分析，而前瞻性研究相对较少。因此，我们仍然需要更多前瞻性、多中心的研究来进一步探索，为aSAH 患者继发癫痫危险因素的预防干预提供临床指导。