硫色满-4-酮及其衍生物的合成与生物活性研究进展

李 伟，顾凌悦，周 冠

（天津大学 药物科学与技术学院，天津300072）

色满-4-酮（苯并二氢吡喃-4-酮）（图 1，a）及其衍生物是一种六元含氧杂环化合物，它们在自然界分布广泛，并因其广泛的生物活性在药物研发中广受关注[1，2]。硫色满-4-酮（硫代苯并吡喃-4-酮）（图1，b）是一种硫代苯并吡喃-4-酮的杂环化合物，在水溶性介质中具有高亲脂性和低溶解度。

图1 （硫）色满-4-酮的结构Fig.1 Structure of（thio）chroman-4-one

研究表明，硫色满-4-酮及其衍生物具有多种药理活性，例如抗真菌，抗菌 ，抗癌，抗病毒，抗炎，β-肾上腺素阻断作用，果胶乙酰酯酶的抑制作用等。在过去几十年中，由于其独特的活性，越来越多的课题组致力于硫色满-4-酮结构的药物设计和发现，从而促进了相关研究的发展[3]。由于广泛的药理活性，硫色满-4-酮及其衍生物在药物发展中起着重要作用。

到目前为止，关于硫色满-4-酮及其衍生物的生物活性研究尚无全面综述。因此，本文将对硫色满-4-酮及其衍生物的经典合成方法和主要药理活性进行总结和综述。

1 硫色满-4-酮及其衍生物的经典合成方法

1.1 硫色满-4-酮的合成

硫色满-4-酮的传统合成方法通常是在碱性条件下（如K2CO3）以苯硫酚和3-卤代丙酸为起始原料，得到相应的3-（苯硫基）丙酸，然后用不同的试剂（如H2SO4）处理以较高收率获得目标产物（图2,a）[4]。最近，Habiba 课题组在三氟甲磺酸作用下以苯硫酚和巴豆酸或甲基丙烯酸作为反应物，在微波的辅助下以高达99%的收率获得目标产物（图2,b）[5]。

图2 硫色满-4-酮的合成路线Fig.2 Synthesis routes of thiochroman-4-one

1.2 硫色满-4-酮衍生物的合成

基于硫色满-4-酮本身结构的优越活性，硫色满-4-酮衍生物的合成也备受关注。其中，Jun 和他的同事开发了铑催化的高对映选择性途径用于合成手性硫色满-4-酮的2-取代物。在铑催化剂体系存在下，以2-取代基4H-硫色满-4-酮和芳基锌试剂为反应物，得到手性硫色满-4-酮衍生物（图3, a）[6]。3-（亚苄基）-6-氟-硫色满-4-酮可以通过芳基醛与6-氟硫色满-4-酮在NaOH 作用下制得（图3,b）[7]，Yang 课题组报道将3-氨基-1,2,4-三唑与3-（亚苄基）-6-氟-硫色满-4-酮环缩合制得硫色满-4-酮衍生物（图 3, b）[8]。此外，Ganesh 课题组开发了一种一锅四组分的方法。将硫色满-4-酮、苯甲醛、硫脲和3-溴-1-苯基丙烷-1-酮4 组分在离子液体的反应条件下，制备了一系列新的噻唑并嘧啶类似物（图3, c）[9]。

图3 硫色满-4-酮衍生物的合成路线Fig.3 Synthesis routes of thiochroman-4-one derivatives

2 生物活性

2.1 抗真菌

2010 年，Yang 课题组设计并合成了几种（Z）-3-（溴亚甲基）硫色满-4-酮，评估了所制备化合物对10 种真菌的体外抑制活性[10]。结果表明，所有筛选出的化合物均对实验真菌表现出一定程度的活性。其中，化合物1 对新型隐球菌（C.neoformans）具有最强的抗真菌功效（MIC=4μg·mL-1）。

2013 年，Yang 等制备了一系列新型的（E）-2,3-二氢-3-（[苯基氨基）亚甲基]-4H-1-苯并硫色满-4-酮类化合物，并对合成的化合物进行了体外新型隐球菌和白色念珠菌（Candida albicans）的抑菌评估[11]。研究表明，化合物 2 抗白色念珠菌的功效最强（MIC=32μg·mL-1），其效果比对照药氟康唑（MIC=64μg·mL-1）更强。

2015 年，Song 课题组借助离子液体合成了一些新颖的2-取代的硫色满-4-酮类似物，并考察了其抗真菌能力[12]。结果表明，化合物 3 的抑菌作用最强，对絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum）抑制作用明显（MIC=4μg·mL-1），对石膏支原体（Mycoplasma gypsum）也有良好活性（MIC=8μg·mL-1）。通过对比发现，筛选的化合物对浅真菌的抑制作用比对深真菌的抑制作用更强。

2016 年，Song 利用微波辅助的多组分反应方法，制备了一系列新颖的4'-苯基二螺并[吲哚啉-3,2'-吡咯烷-3'，3''-硫代色烷] -2,4'-二酮化合物并研究了其生物活性[13]。化合物4 和5 显示出对总状毛霉（Mucor racemosus）相同的抑制效力（MIC=16μg·mL-）1，并且比对照药物氟康唑更有效。通过比较不同取代基化合物的抗真菌活性，他们认为，当R1为甲氧基时，可以提高抗真菌活性，当R2包含羧基等高极性基团时，也可以提高抗真菌活性。

2017 年，Song 课题组合成并考察了几种N-1,3,4-噻二唑-2-基-4-氧代-硫代苯并二氢-2-基-甲酰胺衍生物的生物活性[14]。其中，所有筛选的化合物对新型隐球菌、白色念珠菌和克鲁斯假丝酵母（Candida krusei）抑制效果一般，但对絮状表皮癣菌的抑制效果较为明显。其中，化合物6、7 对絮状表皮癣菌的抑制活性最强（MIC=8μg·mL-1）。

2017 年，Song 课题组开发了不同的硫色满-4-酮类似物作为潜在的N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）抑制剂[15]。研究表明，大多数测试的化合物对白色念珠菌和新型隐球菌具有显著抑制活性（MIC=0.5~16μg·mL-1），其中，化合物 8（MIC=0.5μg·mL-1）表现出比对照组药物（两性霉素和氟康唑）更好的效果。分子对接结果表明，其对白色念珠菌的N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）具有非常高的受体亲和力。

2019 年，Song 课题组将1,3,4-恶二唑骨架引入到硫色满-4-酮骨架中，制备了一系列新型衍生物并测试了它们的药理活性[16]。其中，化合物 9 对白色念珠菌抑制明显（MIC=4μg·mL-1），效果高于阳性对照两性霉素B。构效关系研究表明，当甲基被苯基取代时，其对黑曲霉菌（Aspergillusnigervan tiegh）有明显的抑制（MIC=8μg·mL-1），分子对接研究表明，硫色满-4-酮的羰基可与CYP51 的血红素铁原子形成配位键，1,3,4-恶二唑环中的氮与CYP51 中的关键残基ARG96 会形成氢键。

图4 具有抗真菌活性的分子结构式Fig.4 Compounds with antifungal activities

2.2 抗癌

2011 年，Yang 课题组对目标化合物 10 进行了一系列抗癌活性考察，研究表明，该化合物对H22小鼠肝癌细胞的皮下肿瘤模型抑制作用非常显著，并且在每天1、3 和10mg·kg-（1ip）的剂量下，存在明显的正相关剂量效应关系，抑制率分别为16.83%，41.90%和 44.13%[17]。2013 年，Mojzis 课题组考察了查耳酮类似物作为人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的抗增殖效果[18]。研究发现，化合物11 活性最好，可降低 HUVEC 的增殖能力（IC50=19μM），并且，在 20~50μM 的浓度下，可以降低细胞的扩增。

2016 年，Thoraya 小组合成了新的噻唑和1,3,4-噻二唑衍生物，并测试了所有合成的化合物对结肠癌细胞系HT29，人乳腺癌细胞MCF-7 和人肝癌细胞系HepG2 的抗癌活性。特别是，硫色满-4-酮衍生物12 对MCF-7 具有优越的抑制效果（IC50=3.12μM），它比对其他两种癌细胞系的功效更强[19]。2017 年，Leyla 课题组报道了3-取代硫色满-4-酮衍生物的合成及其抗癌活性[20]。他们发现，化合物13 在对抗白血病时表现出最高的抗增殖活性（log10 GI50=-6.39），效果与对照药物顺铂相同。2019 年，Yogesh课题组报道了一系列3-取代螺环硫色满-4-酮衍生物的抗癌活性，在对人肺癌细胞A-549 的抗癌活性考察中，化合物14 和15 效果最为显著，比阿霉素（阳性对照药）更有效[21]。

图5 具有抗癌活性的分子结构式Fig.5 Compounds with anticancer activities

2.3 其他活性

2.3.1 抗细菌 2016 年，Ganesh 利用离子液体介导的一锅四组分反应，制备了一些新型的噻唑并[3,2-a]硫代色素[4,3-d]嘧啶类似物。活性研究表明，化合物16 对枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）具有明显的抑制生物膜形成的活性（IC50=1.9μg·mL-1）[9]。

2.3.2 抗寄生虫 研究表明，硫色满-4-酮衍生物也具有一定的抗寄生虫作用。2017 年，Sara 课题组的研究表明，带有乙烯基砜部分的化合物表现出较高的抗菌活性和较低的细胞毒性。其中，最有效和最具选择性的化合物是17（EC50=3.23μM），它比对照药两性霉素B 效果更强[22]。

2.3.3 抗高血压 2016 年，在Fathy 课题组合成的一系列1,4-亚苯基-双-噻唑基衍生物中，化合物18是硫代苯并吡喃类似物之一，生物活性测试表明，它可通过阻断α 受体从而具有较好的降压活性（IC50=7.46μg·mL-1）[23]。

2.3.4 抗暴食症 暴食症（BED）是一种饮食疾病，在 2019 年，Fabio 课题组合成了对映异构体（±）-19，（+）-19 和（-）-19，并评估了其对 σ1，σ2 受体和多巴胺转运蛋白（DAT）的活性。同时，药理实验表明，（±）-19 具有缓解雌性大鼠暴食症的能力[24]。

2.3.5 其他 2013 年，Yang 课题组合成了一系列硫色满-4-酮及其衍生物，并评估了它们的活性。体外乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制试验表明，20 具有很好的抑制活性（IC50=0.96μM），比对照药物卡巴拉汀（Rivastigmine） 效果更强（IC50=10.78μM）[25]。2016年，Song 课题组发现化合物21 在5.3mM 的浓度下对α-葡萄糖苷酶的抑制作用最强（87.3%），与对照药物（阿卡波糖，91.1%, 5.39mM）活性接近[26]。2018年，在Hae 的研究中，他们发现化合物22 可明显抑制蘑菇酪氨酸酶（Mushroom tyrosinase）的活性（IC50=4.1±0.6），22 可作为与色素沉着过度相关的疾病（例如黄褐斑和老年性扁桃体）的潜在抑制剂被进一步研究[27]。

图6 具有其他活性的分子结构式Fig.6 Compounds with other activities

3 结论与展望

本文综述了几种传统的硫色满-4-酮与其衍生物的常见合成方法，以及抗真菌，抗癌药物活性研究的最新进展。硫色满-4-酮与其衍生物已被证明在药物开发中具有潜在的价值。并通过对多个具体实例的总结，为进一步开发硫色满-4-酮相关的药物提供了理论依据与指导，为更有效的分子设计或选择性先导化合物设计奠定了相关基础。