1例合并神经病理性疼痛的癌痛患者的药学实践*

谢曌璐，张卿，邓冬梅，幸海燕

(1.陆军军医大学大坪医院药剂科，重庆 400042；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010)

癌痛在新诊断癌症患者中发生率约为25%，在晚期癌症患者中发生率60%～80%。癌性神经病理性疼痛是癌痛中常见的疼痛类型，占癌痛的20%～40%，一直是临床治疗的难点[1-2]。尽管近年来医护人员对癌性神经病理性疼痛的诊治水平逐步提高，但在临床工作中常会发现合并神经病理性疼痛的癌痛患者疼痛控制不理想，生活质量受到显著影响。因此，及时选择适合患者的镇痛药物具有重要的临床意义。现对临床药师参与的1例入院1个月且多次调整用药后疼痛仍控制不佳的癌性神经病理性疼痛患者的镇痛治疗进行分析，重点探讨辅助镇痛药物的应用，供临床医护人员参考。

1 病例资料

患者，女，62岁。既往无特殊病史。患者入院1年前因“左侧胸壁皮下包块4个月”在外院行“包块切除术”，术后病检结果提示肉瘤化癌(神经内分泌分化)，术后未行放化疗治疗。3个月后诊断为右肺下叶小细胞癌伴左侧腋窝淋巴结转移，行EP方案(依托泊苷+顺铂)化疗6个周期。化疗后右肺下叶背段结节消失，左侧腋窝淋巴结较前增大，代谢活性较前增高。患者于化疗后行左侧腋窝、右肺及纵膈淋巴结局部姑息性放疗共25次。入院前1个月，患者发现左侧胸壁原手术切口处一结节，约2 cm×2 cm，伴疼痛，胸部磁共振成像(MRI)检查示：右肺门旁结节影，右肺下叶见大片状异常信号，左侧胸壁异常信号结节影，大小2 cm×1.3 cm，增强明显强化，考虑肿瘤复发或转移可能。患者为求进一步治疗入院。

患者入院后行IP方案(伊立替康+顺铂)化疗，且入院时有胸壁结节处明显疼痛、触痛(具体疼痛评估情况不详)，院外未使用镇痛药物，入院后逐步加用加巴喷丁胶囊至300 mg，po，tid，镇痛，疼痛无明显缓解。入院第28天疼痛仍然控制不佳，加用曲马多缓释片100 mg，po，q12h。因疼痛控制不佳，入院第31天请临床药师协助调整镇痛方案。患者诉手术切口处疼痛，近1个月睡眠明显受影响，目前疼痛数字评分(numerical rating scale，NRS)为6～7分，疼痛描述为刀割样、麻木样疼痛，疼痛为持续性，轻触后疼痛加重。临床药师建议停用加巴喷丁胶囊，加用阿米替林片12.5 mg，po，qn，同时将曲马多缓释片更换为吗啡缓释片20 mg，po，q12h，或将曲马多缓释片调整为200 mg，po，q12h，医生采纳药师建议，镇痛方案调整为阿米替林片12.5 mg，po，qn+曲马多缓释片200 mg，po，q12h。入院第32天，患者诉左胸壁手术切口处疼痛较前好转，但仍有明显麻木样疼痛，NRS评分3分，患者诉口干现象明显，头晕、嗜睡，但易唤醒。入院第36天，患者诉胸壁麻木样疼痛缓解，NRS评分2分，仍有口干、头晕、嗜睡症状，较前无明显改善，临床药师建议将阿米替林调整为6.25 mg，po，qn。入院第45天，患者诉胸壁无明显疼痛，NRS评分1分，口干、头晕、嗜睡明显缓解，继续用药5 d后停用阿米替林片。入院第53天，患者疼痛控制可，NRS评分1分，无明显口干、头晕、嗜睡症状，准予出院，嘱出院继续服用曲马多缓释片200 mg，q12h，并按时返院治疗。

2 药师分析与建议

2.1临床药师对患者的首次疼痛评估 疼痛的评估是有效控制疼痛的基础，患者入院使用镇痛药物1个月以来疼痛仍然控制不佳，此时有必要重新进行疼痛评估。

患者入院第31天，临床药师结合患者病史及疼痛情况，对患者疼痛情况评估如下。①疼痛原因：左侧胸壁肿瘤复发；②疼痛部位：左侧胸壁手术切口处；③疼痛程度：NRS评分6～7分，中重度；④疼痛性质：躯体痛伴神经病理性疼痛；⑤疼痛发生时间：持续性疼痛，触碰时加重；⑥其他情况：疼痛持续时间2个月，镇痛治疗时间1个月，使用加巴喷丁联合曲马多效果欠佳。

2.2神经病理性疼痛产生原因及机制 与非癌性神经病理性疼痛比较，癌性神经病理性疼痛的病因更加复杂。一方面，肿瘤压迫、浸润神经结构和肿瘤微环境产生的缺氧或化学变化可直接引起损伤，肿瘤细胞的释放和促炎性细胞因子的产生可间接引起神经损伤。另一方面，化疗、放疗毒性可能引起神经细胞蛋白合成过程异常，手术创伤也可引起神经损伤[3]。

癌性神经病理性疼痛的产生机制与非癌性神经病理性疼痛机制相似，包括外周机制和中枢机制，但又更加复杂，可能既有炎症机制又有神经病理机制，并且每种机制的重要性也随肿瘤的进展而变化[4]。产生癌性神经病理性疼痛的外周机制包括末梢伤害感受器受损等原因引起传入神经的异常放电、肿瘤本身及治疗产生的炎症介质可介导外周神经敏感性增高等。其中枢机制主要为神经损伤导致传导疼痛信号的脊髓神经元敏感性增高，以及中枢神经系统中的痛觉传递下行抑制系统功能受影响从而引起脊髓背角敏化，加重神经损伤引起的痛觉过敏[5]。

本例患者有明显的神经病理性疼痛，且伴有痛觉超敏现象。其病因可能主要是胸壁复发肿瘤引起，既往化疗及手术治疗也有可能造成仍未恢复的神经损害，促进患者当前的神经病理性疼痛的产生。

2.3疼痛用药调整建议及相关依据

2.3.1阿片类药物的选择 阿片类药物是中重度疼痛的首选药物，也是治疗伤害感受性疼痛和癌性神经病理性疼痛的基本药物。治疗癌性神经病理性疼痛应以阿片类药物为基础，联合辅助药物[6]。本例患者疼痛性质考虑为躯体痛合并神经病理性疼痛，NRS评分6～7分，应选择阿片类药物联合辅助镇痛药物镇痛。

强阿片类药物如吗啡、羟考酮、芬太尼等都被证明对神经病理性疼痛有效[7]。弱阿片类药物中曲马多因具有双重镇痛作用，所以对癌性神经病理性疼痛具有一定的疗效[6，8-9]。因此，对于合并神经病理性疼痛的中重度疼痛，可选择辅助用药联合强阿片类或曲马多。

该患者使用加巴喷丁胶囊300 mg，po，tid，联合曲马多缓释片100 mg，po，q12h，NRS评分仍有6～7分，参考《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》及《NCCN成人癌痛指南》可将剂量增加50%～100%[1，10]。故建议增加曲马多缓释片剂量至200 mg，po，q12h，或使用等效剂量强阿片类药物，如吗啡缓释片20 mg，po，q12h，在此基础上联合辅助镇痛药物。

2.3.2辅助镇痛药物的选择 《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》指出，诊断为神经病理性疼痛的患者，应首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物[1]。《NCCN成人癌痛指南》推荐选用抗抑郁药物或抗惊厥类药物作为神经病理性疼痛的一线用药(推荐等级 2A)，且推荐的抗抑郁药物不仅限于三环类抗抑郁药，还包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRIs)[10]。《ESMO成人癌痛的管理指南》也推荐三环类抗抑郁药、度洛西汀、抗惊厥药用于神经病理性疼痛的一线治疗(推荐等级I，A)[11]。

以上诊疗规范及指南对于抗抑郁药和抗惊厥药的推荐主要是基于非癌性神经病理性疼痛的资料，缺乏充分的癌痛患者的临床试验数据。尽管证据相对较少，但加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林对缓解癌性神经病理性疼痛都被证明是有效的[12-15]。一项研究对比这3种药物的疗效，普瑞巴林组平均疼痛评分低于加巴喷丁、阿米替林组，3种药物均有明显减少阿片类药物剂量的作用，在安慰剂组、阿米替林组、加巴喷丁组和普瑞巴林组中需要吗啡解救治疗的患者比例存在显著差异(分别为100%，57%，33%及17%)[12]。在另一项针对癌性神经病理性疼痛的临床研究中，曲马多联合阿米替林或加巴喷丁都能有效缓解疼痛，且阿米替林组与加巴喷丁组疗效差异无统计学意义，阿米替林由于价格上优势可能更有利于提高患者依从性[16]。

此外，《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》明确推荐抗惊厥类药物用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛，三环类抗抑郁药用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，并可以改善心情、睡眠[1]。

该患者疼痛描述为刀割样、麻木样疼痛，使用足剂量的加巴喷丁无明显改善。首先考虑刀割样疼痛既可能是躯体痛的表现，也可能是神经病理性疼痛的表现。然后结合患者用药后的反应进行分析，因加巴喷丁对表现为刀割样痛的神经病理性疼痛有效，但患者用药后并无缓解，故考虑该患者刀割样疼痛更可能是躯体痛的表现，而麻木痛则为神经病理性疼痛的表现。因此建议使用对麻木样疼痛效果较好的三环类抗抑郁药，其中阿米替林用于癌性神经病理性疼痛证据相对较多，且阿米替林与曲马多联用方案疗效确切、费用较低，建议选用阿米替林。根据国内外指南，阿米替林使用应从小剂量开始(12.5 mg，po，qn)。因此，临床药师建议停用加巴喷丁胶囊，在阿片类药物基础上联用阿米替林片12.5 mg，po，qn。

2.3.3辅助镇痛药物的剂量调整 患者使用阿米替林联合曲马多镇痛的第2天，疼痛较前好转，但仍有明显麻木样疼痛，并出现明显口干及轻度头晕、嗜睡症状，考虑可能因加用阿米替林或增加曲马多剂量引起。若为曲马多不良反应，考虑其大多可在1周内逐渐耐受[10，17]，且目前疼痛未稳定控制，不良反应程度为该患者可耐受，暂不宜调整阿片类药物。若为阿米替林相关不良反应，考虑辅助镇痛药物通常需要4～8 d才起效[18]，此时患者麻木样疼痛无明显缓解，不宜调整用药。此外，患者近日因疼痛导致睡眠不足，此时出现嗜睡症状可能为疼痛明显缓解后的补觉现象[10]。故未作用药调整。

继续用药4 d后上述症状无明显改善，但麻木样痛明显好转。因患者入院第28天开始使用曲马多缓释片后无明显不适，且调整用药后出现口干、头晕、嗜睡症状持续6 d仍未缓解，考虑上述症状更可能与阿米替林较强的抗胆碱及镇静作用相关，故建议将阿米替林片调整为6.25 mg，po，qn。调整用药后，患者疼痛控制可，口干、头晕、嗜睡明显缓解。

2.4药学监护及用药教育 近年来，越来越多临床药师参与癌痛患者的药物治疗，除协助医生制定镇痛方案外，具有药学特色的药学监护及不良反应处理都为临床治疗带来积极影响[19]。药师为患者提供用药教育也被证明有利于癌痛及其药物治疗相关不良反应的控制[20]。药学监护及用药教育成为临床药师参与癌痛治疗的重要方式。

2.4.1药学监护 将本例患者镇痛方案调整为曲马多联合阿米替林后，疗效方面应持续关注患者的疼痛情况，包括疼痛程度、疼痛性质等；不良反应方面，由于曲马多剂量加倍、新增加阿米替林，故两种药物的严重及常见的不良反应都需关注，包括恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、视物模糊、心动过速、直立性低血压、头晕、嗜睡、口干等。

患者出现口干、头晕、嗜睡症状后将阿米替林用量减少，此时用药监护除继续关注患者的疼痛情况及其他不良反应外，需注意患者口干、头晕、嗜睡症状是否缓解。

2.4.2用药教育 本例患者进行镇痛治疗1个月仍未取得满意效果，患者对于疼痛控制的信心明显不足，需重新建立患者对镇痛治疗的信心，提高患者依从性。临床药师首次调整用药时，从患者依从性的建立及镇痛药物用药注意事项两方面进行用药教育。讲解镇痛治疗的重要性，建立治疗目标，讲解疼痛评分工具的使用方法，告诉患者多数癌痛可通过药物治疗得到有效控制，但需注意遵从医嘱，不可自行用药或随意停药；嘱患者每晚临睡前服用阿米替林，起床或站立时注意预防跌倒，用药后如有便秘、呼吸过缓、视物模糊等不适及时与医生沟通，饮食方面，提醒患者多饮水，多食用蔬菜、水果以预防便秘。患者用药后发生药物不良反应，临床药师再次调整用药时，嘱患者继续自我监护，疼痛及不良反应缓解情况及时告知医生。

3 总结

本例癌痛患者有明显的神经病理性疼痛且伴有痛觉超敏现象，入院使用药物镇痛治疗1个月后疼痛仍控制不佳，临床药师重新评估患者疼痛情况、查阅指南及文献后调整镇痛药物，并为患者提供用药监护及教育，患者疼痛明显好转。患者用药后出现不良反应，临床药师再次根据循证证据提出合理的建议，最终取得疗效与不良反应间的平衡，患者疼痛控制满意。

通过对本病例的分析，认识到癌性神经病理性疼痛的临床治疗应以阿片类药物为基础，联合抗惊厥药和抗抑郁药等辅助药物。抗惊厥药和抗抑郁药的用药经验多借鉴于非癌性神经病理性疼痛，但越来越多的临床证据支持这些药物在癌性神经病理性疼痛中的应用。值得注意的是，医护人员对癌性神经病理性疼痛的认知还需进一步提高，增强对神经病性疼痛临床特征的把握，有利于准确识别神经病理性疼痛并针对性选用相应的辅助镇痛药物。