阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清γ-谷氨酰基转移酶与颈动脉粥样硬化的相关性

褚叶 程丽 金晶 刘剑勇

1南京中医药大学张家港附属医院（江苏张家港 215600）；2苏州大学附属张家港医院（江苏张家港 215600）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种严重影响患者身心健康的睡眠呼吸障碍性疾病。该病以反复的呼吸暂停或通气减少，伴有睡眠结构紊乱、慢性间歇性低氧为其主要特征［1-3］。颈动脉粥样硬化是OSAHS 患者常见的临床靶器官损害类型之一［4-5］，是导致脑梗死发生的重要病理基础。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）是早期评价动脉粥样硬化程度的超声学指标，亦是脑梗死发生风险的强力预测因子［4］。γ-谷氨酰基转移酶（gamma-glutamyltransferase，γ-GT）是常见的肝功能指标，是肝胆疾病的病情评估的重要指标，但其在肝胆系统疾病外的应用价值一直被忽视。有研究报道γ-GT 是评估心脑血管疾病发病、危险分层与预后不佳的独立危险因素［6］。但γ-GT 是否与OSAHS 患者发生颈动脉粥样硬化具有相关性鲜有报道。本研究旨在检测OSAHS 患者血清γ-GT 水平，探讨其与颈动脉粥样硬化的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年3月至2019年7月在我院及苏州大学附属张家港医院就诊行多导睡眠监测（polysomnography，PSG）的患者。纳入标准：年龄≥18 岁，经详细病史询问、体格检查及实验室检查的患者。排除标准：（1）伴有其他类型睡眠障碍者；（2）酗酒者、肝胆系统疾病者；（3）恶性肿瘤、脑卒中、心肌梗死、感染性疾病、甲状腺疾病、自身免疫系统疾病；（4）伴有严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍；（5）纳入前4 周服用过影响肝功能的药物。参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［7］，根据呼吸暂停低通气指数（apnea hypop-nea index，AHI）将153 例患者分成3组：对照组（非OSAHS者，AHI ＜5次/h，n=51），轻-中度OSAHS 组（AHl 为5～30 次/h，n= 58），重度OSAHS 组（AHI ＞30 次/h，n= 44）。本研究纳入患者均签署知情同意书，并经院伦理委员会批准实施。

1.2 方法（1）本研究为回顾性研究，一般临床资料包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、基础病（高血压、糖尿病、血脂异常等）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）；（2）PSG 监测参数。入院后采用澳大利亚康迪睡眠呼吸监测仪进行整夜PSG 监测，监测前禁止患者饮用咖啡、浓茶和酒制品，禁服用镇静类药。监测时间为当晚22：00至次日清晨5：00，主要记录的参数包括AHI、氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）、氧饱和度低于90%的时间占睡眠期的百分比（percent of time spent below 90%oxygen saturation，Ts90%）、夜间最低指脉氧饱和度（lowest SpO2，L-SaO2）。（3）入院次日清晨抽取静脉血5 mL，离心10 min（2 000 r/min）后取血清放于-70 ℃条件下保存，以AU5811 型全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、γ-GT。（4）CIMT 的检测：采用荷兰飞利浦公司IE33型彩色多普勒超声诊断仪实施，探头频率3～9 Hz，对患者颈动脉分叉以下1 cm 部位进行仔细探测，测量管腔外膜和中膜交界处与内膜面之间的垂直距离，即为CIMT，各测量3 次的平均值作为最终结果。颈动脉粥样硬化形成的定义标准为CIMT ≥1.0 mm［8］。以其标准将纳入的患者分为颈动脉硬化组与非颈动脉硬化组。

1.3 统计学方法以SPSS 20.0 版本统计软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布时以均数±标准差的形式表示，两组比较采用成组t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组间两两多重比较采用LSD-t检验。计数资料采用百分比或率表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的资料的相关性分析采用Pearson 分析，等级资料或非正态分布资料采用Spearman 秩相关分析；多因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般临床资料、PSG 监测指标和实验室检查指标比较重度OSAHS 组、轻-中度OSAHS组、对照组在BMI、高血压比例、SBP、DBP、AHI、ODI、Ts90%、L-SaO2、TG、FBG、γ-GT、CIMT 等指标上比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 一般临床资料、PSG 监测指标和实验室检查指标比较Tab.1 Comparison of clinic data，PSG monitoring results and laboratory examination results±s

表1 一般临床资料、PSG 监测指标和实验室检查指标比较Tab.1 Comparison of clinic data，PSG monitoring results and laboratory examination results±s

注：与对照组比较，*P ＜0.05；与轻-中度OSAHS 组比较，#P ＜0.05

例数 年龄（岁） 性别（男/女）BMI（kg/m2） 高血压［例（%）］ 糖尿病［例（%）］5156.12±11.2938/1325.46±3.606（11.76）4（7.84）S 组5857.64±12.3844/1427.82±3.81*12（20.69）8（13.79）组别对照组轻-中度OSAH重度OSAHS 组F/χ2值P 值44 59.30±10.17 0.966 0.383 34/10 0.098 0.952 29.71±4.15*#14.708＜0.001 15（34.09）*#7.002 0.030 9（20.45）3.173 0.205组别对照组轻-中度OSAHS 组重度OSAHS 组F/χ2值P 值例数51 58 44血脂异常［例（%）］14（27.45）18（31.03）17（38.64）1.399 0.497 SBP（mmHg）132.18±15.70 138.44±14.62*141.37±16.49*4.564 0.012 DBP（mmHg）79.59±7.63 82.31±8.12 85.66±9.30*#6.381 0.002 AHI（次/h）2.15±0.78 13.69±5.61*67.20±21.48*#414.439＜0.001 ODI（次/h）5.56±1.22 20.73±8.29*65.16±19.44*#326.128＜0.001 Ts90%88.53±15.41 84.20±13.56*73.16±14.62*#13.681＜0.001 L-SaO2（%）1.50±0.69 2.94±1.12*25.65±12.40*#194.376＜0.001组别对照组轻-中度OSAHS 组重度OSAHS 组F/χ2值P 值例数51 58 44 TG（mmol/L）1.57±0.48 1.74±0.69 2.03±0.76*#6.346 0.002 TC（mmol/L）4.95±1.12 5.10±1.24 5.26±1.35 0.792 0.455 LDL-C（mmol/L）2.93±0.68 3.19±1.19 3.34±1.22 1.267 0.327 HDL-C（mmol/L）1.12±0.24 1.09±0.22 1.06±0.28 0.672 0.512 FBG（mmol/L）4.96±0.86 5.31±1.12 5.67±1.24*#5.272 0.006 γ-GT（U/L）25.26±5.31 34.50±6.62*41.45±7.14*#62.675＜0.001 CIMT（mm）0.94±0.26 1.16±0.24*1.37±0.29*#32.682＜0.001

2.2 颈动脉硬化组和非颈动脉硬化组血压、PSG指标和生化指标比较与非颈动脉硬化组比较，颈动脉硬化组SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、LDL-C、FBG、γ-GT 水平较高，L-SaO2较低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 颈动脉硬化组和非颈动脉硬化组血压、PSG 指标和生化指标比较Tab.2 Comparison of blood pressure，PSG and biochemical results between carotid sclerosis group and non-carotid sclerosis group x±s

2.3 CIMT 与相关指标的相关性分析Pearson 相关性分析显示CIMT与年龄、SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、FPG、γ-GT 呈正相关（P＜0.05），与L-SaO2呈负相关（P＜0.05）；Spearman 秩相关显示CIMT 与高血压呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 CIMT 与相关指标的相关性分析Tab.3 Correlation analysis of CIMT and related indexes

2.4 OSAHS 患者颈动脉粥样硬化发生的多因素logistic回归分析针对OSAHS患者，以是否发生颈动脉粥样硬化为因变量，以一般临床资料、PSG 监测参数及实验室指标为自变量，经多因素logistic回归分析，结果提示：除SBP、AHI、Ts90%、TG、FPG进入最终回归方程，γ-GT 亦最终进入回归方程，说明血清γ-GT 水平增高是OSAHS 患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 颈动脉粥样硬化的多因素logistic 回归分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of carotid atherosclerosis

3 讨论

OSAHS 常引起多系统、多器官的损害，患病率约2%～4%，颈动脉粥样硬化是最常见的损害之一［9-11］。CIMT 增厚是动脉粥样硬化的早期预警信号，亦是冠心病、脑梗死发生的预测因子，在判断心脑血管疾病病情严重程度和预后风险中具有重要的指导价值。

γ-GT 是一种存在于线粒体与细胞膜上的活性酶，广泛分布在胰腺、肝脏和肾脏中，在各类肝胆疾病的诊断和预后评估中具有重要作用。有研究报道，γ-GT 是一种新型的心血管疾病预测因子，与冠心病、脑梗死死亡风险呈正相关［11-12］。此外，γ-GT 增高还与糖耐量受损、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱等密切相关［13］。舒琴等［14］研究高血压患者γ-GT 与冠状动脉病变程度的关系时发现，血清γ-GT 水平同冠脉病变严重程度成正相关，并认为其水平增高是冠脉病变的独立危险因素。QIN 等［15］在一项识别无症状成年女性亚临床动脉粥样硬化的代谢危险因素的横断面研究中显示：在矫正年龄、LDL-C/HDL-C、FPG 等危险因素后，γ-GT 是动脉粥样硬化的独立危险因素，具有临床参考意义。

本研究结果显示重度OSAHS 组BMI、高血压比例、血压值、TG、FPG 均高于轻-中度组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示OSAHS 病情越严重，血压和糖脂代谢紊乱、肥胖的风险越高，这与既往的文献报道相一致［4，16］。γ-GT、CIMT以重度组为最高，与其他两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明这两项指标同OSAHS 严重程度呈正相关性。颈动脉硬化组与非颈动脉硬化组比较，SBP、AHI、ODI、Ts90%、TG、LDL-C、FPG、γ-GT 水平较高，L-SaO2较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。通过CIMT 与相关指标的相关性分析，发现CIMT 与γ-GT 呈正相关，继续进行多因素logistic 回归分析矫正混杂因素后显示，血清γ-GT水平增高是OSAHS 患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素。

本研究探索了γ-GT 水平在OSAHS 合并颈动脉粥样硬化中的预测作用，但两者间相互联系的相关机制之间的相关机制尚不完全明确，可能的机制为：（1）γ-GT 是水解谷胱甘肽的关键酶，有助于维持细胞内谷胱甘肽与半胱氨酸的平衡，在抵抗氧化应激和保持内环境稳定方面发挥了关键作用。OSAHS 患者夜间频繁发作的间歇性低氧和复氧交替过程，与“缺血再灌注”的病理生理过程极其相似，可诱导机体启动氧化应激，从而造成大量超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等活性氧释放。机体为对抗氧化应激，代偿性启动抗氧化防御系统，导致γ-GT 水平显著增高，损害血管内皮功能，促进动脉粥样硬化［17］。（2）OSAHS 患者缺氧和高碳酸血症激活交感神经系统，机体处于应激状态，释放过多氧自由基，诱导γ-GT 活性增强。因此，高水平γ-GT 亦是应激状态的预警信号，而应激反应能促进血管重构，加速动脉硬化形成［18］。（3）γ-GT参与了机体炎症反应，高水平γ-GT 状态下，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）可激活核因子κB 炎症信号通路，促进炎性细胞因子释放，诱发炎症反应，从而促进动脉粥样硬化形成［19］。（4）阻塞性睡眠呼吸暂停患者高血清GGT 水平与伴发高血压密切相关，而高血压是颈动脉粥样硬化的重要危险因素［20］。

综上所述，本研究提示血清γ-GT 水平随着OSAHS 患者病情严重程度逐渐增高，且与CIMT 呈正相关，是OSAHS 患者发生颈动脉粥样硬化的独立预测因素，在临床工作中具有重要意义。但本研究属于回顾性研究，有一定的局限性，无法确定γ-GT 和OSAHS 患者颈动脉硬化的因果关系，还需做前瞻性队列研究以进一步明确研究结论。