分化型甲状腺癌患者131I治疗后不确定反应的影响因素分析

罗玲玲 夏俊勇 张然 卞岍雨 姚晓波

中国科学技术大学附属第一医院核医学科（合肥 230001）

放射性核素131I 是治疗分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者的有效方法，可降低其复发率、改善患者生存状况［1-2］。2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）对131I 治疗后的疗效反应进行了分级，同时提出了动态评估的概念来管理患者［3］，其将治疗反应分为疗效满意（excellent response，ER）、不确定反应（indeterminate response，IDR）、血清学反应欠佳（biochemical incomplete response，BIR）和影像学反应欠佳（structural incomplete response，SIR）。经131I治疗后的ER 患者复发率很低，仅1% ～4%；BIR患者出现结构性病变的概率为20%，针对血清Tg 或TgAb 水平上升者需要额外的评估；SIR 患者50%～85%呈疾病持续状态，需要额外治疗或积极的随访。尽管IDR 患者通过持续监测非特异性影像学病变和（或）Tg 水平升高进行管理，但在随访期间，15%～20%的患者发展为结构性疾病，患者容易产生复发的焦虑。另外，与SIR 或BIR 相比，临床对IDR 的兴趣相对较低，这使得针对这一问题的临床研究具有挑战性，且目前国内外关于发生IDR 的影响因素研究甚少。为此，本回顾性研究的目的是探讨DTC 患者131I 治疗后出现IDR 的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年6月至2020年6月就诊于中国科学技术大学附属第一医院核医学科行131I 清除残余甲状腺组织（清甲）治疗的DTC患者。入组标准：（1）所有患者均接受双侧甲状腺全切或次全切除术，病理证实为乳头状癌或滤泡状癌；（2）甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）＜115 U/mL。排除标准：（1）随访过程中出现BIR 和（或）SIR；（2）资料不完整。共纳入127 例，其中男46 例，女81 例；年龄17～65 岁。

1.2 方法

1.2.1 131I治疗方法和随访所有患者131I治疗前准备和治疗方案均参照中国2014 版《131I 治疗分化型甲状腺癌指南》［4］和2015年ATA 发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》［3］。所有患者术后不服或停服L-T4 2 ～4周至TSH ＞30 mIU/L，131I 治疗前完善血常规、ps-Tg、TgAb、TSH、颈部淋巴结超声、肺部CT 及头颅磁共振等相关检查。131I清甲治疗剂量为1.1～3.7 GBq，131I治疗后第3 ～5天行全身显像（whole body scan，WBS）。治疗后规律随访，所有患者在131I 清甲治疗6 个月后接受再次的131I 治疗或诊断剂量131I 全身显像，同时完善血清Tg、TgAb、颈部淋巴结B 超及胸部CT 等相关检查。

1.2.2 治疗反应和分组根据2015年版美国ATA指南将患者治疗后反应分为ER、IDR、SIR 和BIR。ER：影像学结果阴性，并且抑制性Tg ＜0.2 ng/mL或刺激性Tg ＜1.0 ng/mL；IDR：存在非特异性影像学发现，碘扫描有甲状腺床的微弱摄取可以检测到非刺激性Tg，但＜1 ng/mL，刺激性Tg 可以检测到，但＜10 ng/mL，或者在无结构性或功能性病灶的情况下，TgAb 抗体稳定或下降；SIR：影像学结果阴性，并且抑制性Tg ＞0.2 ng/mL 或刺激性Tg ＞10 ng/mL 或TgAb 水平逐渐增高；BIR：存在结构或功能性病变的证据，无论Tg 水平及TgAb 阳性与否。本研究中，依据纳入和排除标准，根据随访后相关检查将患者分为两组：ER 组（n= 81 例）和IDR 组（n=46 例）。

1.2.3 Tg、TgAb 和TSH 的测定方法均采用全自动电化学发光免疫法（瑞士罗氏C8000），Tg、TgAb 和TSH 检测范围分别为0.04 ～500 ng/mL、10 ～4 000 IU/mL和0.000 1 ～100 mIU/L。Tg和TgAb的测定值若低于界限值，分别按照0.04 ng/mL、10 IU/mL 纳入统计。TSH 测定值如果超过界限值，按照100 mIU/L 纳入统计。

1.2.4 WBS 方法德国西门子双探头SPECT（e.COM）行131I 前后位全身平面显像，使用高能高分辨型准直器，能峰364 keV，窗宽20%。平面显像采用连续显像模式，矩阵为256 × 1 024，扫描速度18 cm/min。由两位经验丰富的核医学医师（主治医师以上）分析WBS 图像，并达成一致意见。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，计量资料显示为均数±标准差，比较用t检验，计数资料表示为例（%），比较用χ2检验。单因素分析中P＜0.05 的因素纳入多因素logistic 回归分析。采用Kaplan-Meier 法对独立影响因素进行预后分析，并行Log Rank 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及病理特征127例DTC中，ER组和IDR组患者分别为81例（63.8%）和46例（36.2%）。男46例，女81 例，年龄17～65 岁，平均（44.15 ± 10.72）岁。随访时间6～14 个月，中位随访时间7 个月。131I 治疗与手术间隔时间≥3个月患者59例，＜3个月患者68 例。ps-Tg ≥2 ng/mL 77 例，＜2 ng/mL 50 例。T1-263例，T3-464例。N014例，N1113例。复发危险度中危68 例，高危59 例。腺外侵犯63 例，无腺外侵犯64 例。见表1。

2.2 影响因素分析两组患者131I 治疗与手术间隔时间、ps-Tg 和TgAb 差异有统计学意义（均P＜0.05），而年龄、性别、TSH、T 分期、N 分期、复发危险度分层、肿瘤最大径及腺外侵犯差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 影响IDR 的因素分析Tab.1 Single factor analysis of influencing factors of IDR例（%）

2.3 logistic回归分析及Kaplan-Meier分析以131I治疗后反应为因变量（赋值：IDR=1，ER=0），以单因素分析中P＜0.05 的变量（131I 治疗与手术间隔时间、ps-Tg 和TgAb）作为自变量，纳入多因素logistic回归分析，结果显示ps-Tg ≥2.0 ng/mL是IDR的独立危险因素（P＜0.001），见表2。Kaplan-Meier 分析显示ps-Tg ≥2.0 ng/mL 组131I治疗后反应差于ps-Tg ＜2.0 ng/mL 组，差异有统计学意义（P＜0.001），见图1。

表2 影响IDR 的多因素logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factors of IDR

图1 ps-Tg ≥2.0 ng/mL 组和ps-Tg ＜2.0 ng/mL 组患者131I 治疗后反应的Kaplan-Meier 分析Fig.1 Kaplan-Meier estimates of response of ps-Tg ≥2.0 ng/mL and ps-Tg ＜2.0 ng/mL after131I treatment

3 讨论

IDR 患者在随访过程中15%～20%会出现结构性病变，患者容易产生复发的焦虑，应持续观察，对非特异性病灶进行恰当的系列影像检查，并监测血清Tg，观察中非特异性改变如有可疑变化，可进一步行影像学评估或行活检［3］。

Ps-Tg 水平高低与肿瘤的术后残留情况以及初始治疗后疾病的缓解、持续及复发密切相关［5］。近年来已有研究表明［6-7］，ps-Tg 对131I治疗后疾病的缓解、复发、持续或远处转移的预测作用。SPAAS等［8］一项研究表明ps-Tg 值有助于预测DTC 患者的SIR。CLAIMON 等［9］一项报道表明ps-Tg 是第一次131I 治疗成功的独立预后因素。PARK 等［10］研究报道了ps-Tg 可独立预测治疗后反应，当ps-Tg ＞2.0 ng/mL时更容易出现非ER。本研究发现，ps-Tg ＞2 ng/mL 患者IDR 发生率（57.1%）明显高于ps-Tg ＜2 ng/mL 患者（4%），与PARK 等［10］、JEONG 等［11］研究结果类似，且本研究中Kaplan-Meier 分析显示ps-Tg ≥2.0 ng/mL 组131I 治疗后反应差于ps-Tg ＜2.0 ng/mL 组，因此对于ps-Tg ≥2.0 ng/mL 的患者应加强随访。LI 等［12］一项研究报道如果术后131I 治疗延迟到3 个月后更容易出现BIR 和SIR。本研究显示131I 治疗与手术的间隔时间不是IDR 的影响因素，与JEONG 等［11］研究结果一致。

DTC 患者TgAb 能一定程度上预测疾病状态，TgAb 水平的升高、降低或稳定提示肿瘤是否持续或复发［13］。本研究中TgAb 是IDR 的可能影响因素，但不是独立影响因素。本研究中为避免影响Tg 值测定而排除了TgAb ＞115 U/mL 患者，可能一定程度上影响了结果的分析。肿瘤大小与肿瘤的侵袭性以及预后相关［14-15］。有研究［16-17］显示，肿瘤直径与DTC 的复发转移密切相关，肿瘤直径越大，预后相对越差。既往研究［9-10］报道年龄和肿瘤大小是131I 治疗后非ER 的影响因素，但在本研究中，年龄和肿瘤直径大小与131I 治疗后IDR 无关。有报道［18-19］表明男性和颈部淋巴结是DTC 患者预后差的影响因素，本研究中性别和颈部淋巴结不是131I治疗后IDR 的影响因素，与JEONG 等［11］研究结果一致。DTC 侵及甲状腺外组织时手术切除率低，具有局部侵袭性强和远处转移率高等特点［20］，影响患者的预后。因此，笔者假设存在腺外侵犯的患者131I 治疗后可能更容易出现IDR，但本研究表明腺外侵犯与IDR 无关。

本研究局限性在于：第一，由于本研究是回顾性分析，可能存在一定误差。第二，因为这是一项单中心研究，所以研究对象的数量相对较少。第三，由于本研究随访时间较短，未能行生存分析，有待于进一步研究。

综上所述，ps-Tg、131I 治疗与手术的间隔时间和TgAb 是131I 治疗后IDR 的可能影响因素，其中ps-Tg 是IDR 的独立影响因素。性别、年龄、TSH、T分期、N 分期、肿瘤最大径、腺外侵犯及复发危险度分层与131I 治疗后IDR 无关。