益气活血法对高血压冠脉微循环保护作用的研究进展*

夏 瑜，时晓迟，赵英强，张 颖

1天津中医药大学，天津300193；2天津中医药大学第二附属医院；3天津市胸科医院

冠脉微循环包括前小动脉、小动脉、毛细血管和小静脉，是冠脉主要的阻力血管和心肌代谢场所［1］。大量研究表明，高血压可通过神经体液因素、炎症因子、血管重构等损伤冠脉微血管。目前西医治疗冠脉微循环病变主要以抗心绞痛和缺血、抗血小板聚集、改善血管内皮功能及抗抑郁药、镇痛药物及激素替代等药物治疗为主，然而西药治疗冠脉微循环病变效果有限［2-3］。

冠脉微循环病变可归属于中医学“胸痹”“心痛”等范畴［4］。心主血脉，气行则血行，心气不足，不能推动血液运行，故血行瘀滞。中医根据《素问·至真要大论篇》［5］中所载“疏其血气，令其条达，而致和平”的治疗原则，倡导气血并治、益气活血为冠脉微循环病的基本治法。近年来，相关研究发现益气活血法对保护微血管内皮、改善冠脉微循环患者的症状、提高运动耐量、减少复发机会有独到优势。

1 高血压损伤冠脉微循环的机制

1.1 高血压对冠脉微血管结构的影响线粒体的活动在维持内皮细胞功能和毛细血管完整性方面起着关键作用［6］。研究［7］发现，血管内皮祖细胞作为一种内源性修复机制，对正常血管的生成至关重要。线粒体CXCR4/JAK2/SIRT5信号通路的异常，可使血管内皮祖细胞功能下降，通过增强SIRT5的表达可改善血管内皮组细胞线粒体功能、并提高血管生成能力。此外，长期的慢性高血压会使血管的平滑肌细胞因缺氧出现变性和坏死，正常血管壁结构消失，代之以玻璃样物质，使动脉管壁增厚、管腔缩小。GALLO等［8］证实，高血压患者可发生大血管及微血管重构，表现为管壁弹性下降、管壁增厚、管腔狭窄，微血管的重构和大血管重构有相同的特点，且降压治疗可以使内径增加（+2.3%）、壁厚减少（-5.7%），使壁-管腔比显著降低（-5.9%），逆转微血管的重构。REKHVIASHVILI等［9］发现：高血压患者与健康人相比，硝酸甘油介导的血管舒张百分比指数明显要低于健康人群（P＜0.05），且动脉直径越小，其血管舒张能力越强。

1.2 高血压可致左室肥厚长期慢性高血压可导致心脏的后负荷增大，继而引起左心室代偿性肥厚，根据超声心动图检测，高血压患者50%以上都会发生左心室肥厚［10-11］。研究［12］发现，血管生成因子是参与体内平衡的主要基因之一，可以增加缺血区、缺氧区局部的血管化。心肌肥厚可使血管生成因子的表达减少，降低心肌毛细血管的密度。且肥厚心肌毛细血管密度相对于心肌的质量相对下降，毛细血管和心肌细胞的比值降低。郑云松［11］也通过研究发现患者处于高血压状态下，血流动力学平衡被打破，导致毛细血管密度下降，毛细血管由功能性向器质性改变转化，且该研究还观察到高血压时易发生心脏微血管病变，其与左室肥厚呈现正相关。

1.3 神经体液因素和炎症因子原发性高血压常伴随肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活状态［13］。BRIET等［14］在高血压小鼠模型中观察到，醛固酮可使血管紧张素Ia型受体的小鼠收缩压升高30 mm Hg，且醛固酮可作用于血管紧张素Ia型受体，并增强血管紧张素Ⅱ诱导的信号，继而促进内皮依赖性舒张功能受损、血管平滑肌增生、纤维链接蛋白及胶原沉积增强。此外该研究还观察到血管紧张素Ia型受体的刺激诱导是血管重构、炎症、内皮功能障碍所必须的。血清内皮素是近年来引入的内皮功能障碍标志物，与炎症和动脉粥样硬化有关。EFE等［15］证实X综合征患者体内的内皮素水平较高，因此，内皮素可能参与了冠脉微血管的损伤过程。血管内皮细胞作为一种单层细胞，具有高分泌活性特点，可产生主要的血管舒张因子，增强乙酰胆碱对血管的舒张作用［16-17］。研究［18］发现高血压状态会损伤血管的内皮细胞，其可能通过TIGF2机制促进内皮细胞的损伤，继而使一氧化氮的分泌作用减弱，影响微血管的舒张功能。

1.4 微血管自律性运动微血管的自律运动是指微静脉、微动脉的不从属于心脏跳动的自主节律性舒缩运动，以微血管管径的改变为表现形式。王冰等［19］通过文献综述观察到，在高血压状态下，微血管自律运动频率和振幅呈现复杂的变化［19］。李春晓等［20］利用激光多普勒血流测定仪结合离子导入仪发现，黄芪甲苷能提高微血管舒缩振幅。同样，朱玉欣等［21］通过智能透皮仪进行人参皂苷Rb1巴布剂体外透皮实验，证实人参皂苷Rb1巴布剂穴位贴敷可使微血管舒缩活动振幅显著提高（P＜0.01）。

2 益气活血中药对高血压冠脉微循环的保护作用

2.1 单味中药

2.1.1 黄芪现代药理药理学研究发现，黄芪可改善一氧化氮、内皮素及血栓素的水平［22］，对缺血微循环障碍的心肌细胞及早应用黄芪，可以抑制凋亡基因Bax的升高、上调凋亡基因Bcl-2的表达，发挥保护冠脉微循环的作用［23］。丹参是活血化瘀类中药，具有活血祛瘀，通经止痛之效。赵欣［24］通过急性冠脉综合征PCI术后微循环研究观察到，丹参多酚酸盐治疗与丹参多酚酸盐加前列地尔治疗相比，前者与后者相比心肌微循环开始灌注时间、灌注峰值强度、灌注达峰时间更优（P＜0.05）。而且，刘俊等［25］通过大鼠模型发现，在改善血管功能、增强免疫力、改善微循环、改善组织水肿等方面，黄芪联合丹参效果比单用更佳。

2.1.2 人参作为补益之圣药，人参能补益元气、中气、宗气、脏腑之气。药理研究发现，人参具有扩张血管、增强耐缺氧能力、抑制血小板、降低血脂以及抗动脉粥样硬化的用，其有效成分人参皂苷Rb1可使微血管舒缩活动振幅显著提高［26］。三七、川芎都属于活血类中药，研究［27-29］发现，三七、川芎都可以抑制血小板的聚集，三七还可以通过上调血管内皮生长因子的表达，促进微血管的生成。王强等［30］观察到，人参、三七、川芎提取物可以增加自噬蛋白Beclin1、LC3B的表达，延缓微血管内皮细胞的衰老。

2.2 中成药

2.2.1 麝香保心丸麝香保心丸是在苏合香丸的基础上研制而成，具有益气强心、芳香温通的功效，对于中医气虚血瘀型胸痹具有良好的效果［31］。动物研究［32］表明，麝香保心丸可显著改善小鼠心肌梗死后微循环障碍，此外还可降低中性粒细胞表面黏附分子CD11b的表达并减少白细胞在微循环内皮表面的黏附。李波等［33］通过麝香保心丸联合尼可地尔治疗冠状动脉慢血流的疗效观察发现：与单纯使用尼可地尔的患者相比，加用麝香保心丸的患者有更低的平板运动试验阳性率、更远的6 min步行距离，且胸痛缓解更为明显（P＜0.05）。

2.2.2 通心络胶囊通心络胶囊是以益气活血、搜风解痉、祛瘀通络为组方原则，它通过多种途径保护微血管的内皮细胞［34］。李月［35］通过临床研究发现，与单纯西药组比较，联合通心络胶囊组患者左室射血分数、每搏输出量、E/A峰的比值更高，且超敏C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、内皮素、血栓素、一氧化氮等炎症因子和调节因子改善更优（P＜0.05）。秦纲等［36］发现，西药加通心络胶囊治疗组患者相比于单纯西药治疗组在3、6个月时心绞痛频度、里克特量表评分更低（P＜0.05）。

2.2.3 参松养心胶囊根据气阴两虚为本、以络虚不荣的基本病理环节、络脉瘀阻为重要因素的病机特点，从络病学说角度研发出来的中成药，具有益气活血通络功效［37］。饶盼盼等［38］通过研究发现，经参松养心组处理的小鼠，其梗死心肌周边的微血管密度比对照组明显升高，内皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和血管性血友病因子的水平也有显著改善（P＜0.05）。沈涤非等［39］的研究也有类似结论。

2.3 中药汤剂中药汤剂可根据病情变化在基础方的基础上加减化裁，并按照中药配伍原则，使药物之间相互促进和制约，从而达到增强疗效、缓和药性的目的。冯辉［40］发现，加用益气活血汤通脉汤的患者心绞痛持续时间短于西药组、心绞痛发作频率少于对照组（P＜0.05）。齐锋等［41］也观察到冠心病介入术后加用补阳还五汤的观察组和单纯西药组相比，观察组在改善中医症状和心电图踏车负荷运动试验方面的效果更佳。

3 小结

目前医学界在高血压对冠脉微血管的损伤机制方面取得了一定的成果，然而对于冠脉微循环病变的发生发展机制尚不明确，而且根据指南药物治疗，疗效并不理想。随着近年来中药药理实验、临床试验的大量开展，发现益气活血法对冠脉微循环病变有不错的效果，特别是在和西药联合使用的情况下，因此中医药对冠脉微循环病变的治疗有巨大的前景。