代谢性炎症与动脉粥样硬化及中医药防治策略

张彦栋，杨艳敏，徐美玲，周建玲，庄馨瑛

(云南中医药大学中药学院，云南 昆明 650500)

伴随着社会的不断发展，由不良生活方式引起的代谢性疾病患者正逐年增多。据报告统计，2010年成年人中代谢综合征患病率高达33.9%，相较于2002年13.8%的患病率有了明显上升[1]，与之相伴随的是我国居民心血管病患病率的上涨，据资料表明患心血管疾病死亡的人数已排在城乡居民总死亡人数的首位，其中农村死亡率为45.01%，城市死亡率为42.61%[2]。二者的伴随性增长从侧面反映出了它们之间的相关性。代谢紊乱(如肥胖、高血糖、高血脂等)与机体的慢性炎症状态密切相关，国内外专家们根据这种特征将之命名为“代谢性炎症”，同时将2型糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝和肥胖等状态的共同出现定义为“代谢性炎症综合征”[3]。在知网上以“动脉粥样硬化”为主题进行搜索，共检索出165 249篇论文，而以“动脉粥样硬化 炎症”为主题进行检索一共有13 450篇，并且多数的相关文献均集中在近十年，足以看出近年来国内研究者对二者之间联系的重视程度。本文通过梳理代谢性炎症与动脉粥样硬化的关系以及中医药对动脉粥样硬化和炎症的认识，希望能够从中医药宝库中寻找到改善代谢性炎症和动脉粥样硬化的新思路和新方法，为进一步开发相关药物和验证中医药理论提供理论依据。

1 代谢性炎症与动脉粥样硬化

代谢性炎症可看做是由营养物质的过剩引起的“低度”和“慢性”的炎症状态，并且它与经典炎症有着相似的分子和信号通路[4]。

动脉粥样硬化是在不同危险因素导致的血管内皮受损后，由体内多种细胞和分子共同参与免疫反应的结果。作为免疫反应的重要组成部分的炎症在加速动脉粥样硬化发生发展的同时还参与了血栓形成及斑块的破裂。此外，代谢过程中产生的代谢中间物或氧化产物，如氧化型低密度脂蛋白、神经酰胺、TMAO、胆固醇结晶等也会被巨噬细胞识别而造成机体炎症小体通路的激活，从而进一步加重血管的炎症反应。基于炎症与动脉粥样硬化的这种密切关系，学者们将参与动脉粥样硬化的炎症分为两个阶段：疾病初期的急性渗出性炎症和疾病进展期的慢性增生性炎症。加强对炎症的研究可以在加深对动脉粥样硬化认识的同时为其治疗提供新思路。

现今通过抗炎治疗动脉粥样硬化已经成为一种趋势，而针对代谢相关分子引起的炎症也得到相应的关注。例如，二甲双胍本是一个有效的降糖药物，但同时又发现其具有良好的抗炎效果，它通过抑制单核细胞分化为巨噬细胞，降低巨噬细胞表面清道夫受体活性以及阻碍NF-κB信号通路等多种途径降低炎性因子的水平，达到抗炎和保护血管的作用，进而达到治疗动脉硬化的目的[5]；作为解热镇痛抗炎药的阿司匹林近年来也被用于血栓的临床治疗。他汀类药物在临床上作为降脂药被广泛应用，但研究发现其还能从改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、稳定斑块等多个途径治疗动脉粥样硬化[6]。更有研究表明阿托伐他汀与阿司匹林联合使用可以加强阿司匹林的抗炎作用，能更好地治疗动脉粥样硬[7];氧化三甲胺(TMAO)能够介导血管内皮细胞炎症信号和基因的表达，陈明亮[8]研究发现白藜芦醇能通过抑制TMAO生成的方式，达到抗炎和抗动脉粥样硬化的目的。上述的研究结果为我们利用抗炎相关药物进行动脉粥样硬化的治疗提供更多有利证据，同时也提示我们通过这一策略寻找中医药治疗动脉粥样硬化的新思路。

2 中医药治疗动脉粥样硬化的抗炎症策略

受到古代医学条件的限制，中医对动脉粥样硬化这一疾病并没有普遍统一的认识，而随着医疗水平的不断发展，现代中医根据其不同的临床症状以“眩晕”“中风”“胸痹”等对其进行解释概括。而这些症状都可归为是由于各种刺激和自身身体失衡导致的“热盛化火”，而中医上的“火”从症状上与现代医学的“炎”又有诸多相似之处，因此从抗炎角度出发治疗动脉粥样硬化便有了很大的意义，而炎症作为免疫应答的一部分，调节机体的免疫功能便成为抗炎的又一策略。

2.1证候分型 中医治病讲究辨证论治，只有先将疾病进行分型才能对症下药，因此利用中医对动脉粥样硬化进行治疗前进行系统性的病情分析是十分必要的。

中医上多将动脉粥样硬化分为气虚血瘀证、气滞血瘀证、痰瘀互结证、风痰阻络证、阴虚阳亢证、气阴两虚证、肾虚肝郁证等中医证型。在分型时若从代谢性炎症方向出发，当人体出现正气衰微，肝肾脏腑虚损情况后，随着病情的加重，炎症因子水平会随之升高，血管损伤加重[9]，进而出现各种症状。中医认为动脉粥样硬化的本质在于脏腑阴阳气血的虚损，表现出瘀、痰、毒等症状的虚实夹杂证。有学者认为动脉粥样硬化多以肾虚为本，并伴随痰浊、血瘀的慢性疾病[10]；曾垂义等[11]以痰浊、血瘀概述动脉粥样硬化；张嘉皓等[12]则将脾气虚看作动脉粥样硬化的主要病机。从各医家对动脉硬化的认识可以看出，中医已经将之和炎症、代谢失衡联系在了一起。

2.2治疗手段 现代医学的检测技术表明上述的中医症状皆可引起炎症因子的异常表达，而常规中医治疗策略也可明显起到调节炎症因子、抗炎的作用。其中的补虚药等补益类中药是通过提高免疫功能而起到抗炎作用的，而化瘀、清热和化痰药则是通过“祛邪”即去除炎症来发挥作用的。

2.2.1单方

2.2.1.1补虚药 人参：人参Rb组皂苷对AS的发生和发展起到抑制作用，AS大鼠炎症因子的表达可以被Rb1抑制[13-14]；Rh2作用于AS大鼠模型后，大鼠的脂质代谢情况得到改善，并且抑制了氧化反应，两种途径共同作用起到了抗AS的作用[15]。黄芪：黄芪多糖在抑制AS方面有多种途径，其中以抗炎、调节脂质代谢和保护血管内皮细胞最为有效[16]；同时血瘀模型大鼠的血液流变学指数在黄芪总皂苷作用下得到显著改善[17]。当归：当归中阿魏酸能降低血小板的聚集和黏附，其中的当归挥发油非酚性部位可以在大鼠体内能产生显著的抗炎作用[18]。何首乌：何首乌中二苯乙烯苷能改善小鼠脂代谢并减少炎性因子表达[19]；制何首乌总游离蒽醌对小鼠有降血脂的作用，其中大黄素可以通过调脂、抗氧化、保护内皮细胞、稳定斑块、抑制炎症反应等多种途径施展抗AS的功能[20]。枸杞子：枸杞多糖通过影响动脉粥样硬化小鼠脂联素的表达来降低血脂和炎症因子水平，还能增加小鼠主动脉平滑肌细胞凋亡和抗氧化能力达到抗AS效果[21-22]。

2.2.1.2活血化瘀药 川芎：川芎嗪能明显抑制血小板体聚集，并通过其钙离子拮抗剂的作用改善血液循环，起到活血作用，还能减少内皮细胞脱落和降低血脂来改善动脉粥样硬化[23-25]。丹参：丹参酮ⅡA可以通过抑制炎症并减弱血管平滑肌细胞增殖迁移能力来抗AS[26]；丹酚酸B能减少黏附分子和血小板表面活化因子的表达起到抗炎活血的作用[27]；丹参素则主要通过抗炎的途径发挥抗AS作用[28]。红花：红花中的羟基红花黄色素A可以明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，改善氧化应激反应，达到减小AS斑块数量和面积的作用[29]。水蛭：水蛭素可以直接抑制凝血酶，从多方面影响血液流变性，发挥抗血栓的作用[30]。

2.2.1.3清热药 黄芩：黄芩苷能下调炎症因子的表达和血脂的相关指标达到保护内皮细胞，发挥抗AS的作用[31-32]。黄连：黄连中的小檗碱可以增加抗氧化酶活性，并通过多种信号通路减轻氧化应激反应来发挥抗AS的作用[33]。赤芍：赤芍可以影响平滑肌细胞增殖来发挥抗AS的作用[34]；赤芍中的赤芍总苷可以影响血小板的聚集，降低血液黏度发挥显著的抗血栓作用，并通过调节微循环和改善血液流变学状态等多个途径发挥抗AS的作用[35]。牡丹皮：牡丹皮中的丹皮酚能抑制炎症因子的表达，增加抗氧化酶活性，还能显著改善高脂饮食大鼠的血脂情况，增加一氧化氮的释放量，达到改善血管内皮功能和抗AS的作用[36-38]。

虽然三类药所治疗的中医症型各不相同，但它们抗AS的作用机制基本一致，多是通过抗炎、抗氧化、调节脂质代谢、改善血液流变性、保护血管内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞增殖迁移等多个途径来达到抗AS的作用，而其中抗炎作用最为普遍和有效。

2.2.2复方 中医上普遍认为造成动脉粥样硬化的基本病机是瘀与虚。抗炎类中药在治疗动脉粥样硬化方面有很好的效果，这与现代药理学发现的炎症与动脉粥样硬化关系密切的理论不谋而合。于是可将治疗动脉粥样硬化的复方大致分为四类，分别是活血化瘀类、补益类、清热类(抗炎)和理气化痰类(祛除痰瘀)。

2.2.2.1活血化瘀类 崔国雄等[39]发现将具有助消化、降血脂、抗动脉粥样硬化等多种作用的复方山楂口服液联合阿托伐他汀钙治疗能够显著缩小斑块面积，减少颈动脉内膜中层的厚度，改善血脂指标。刘金[40]研究发现复方三七颗粒与常规的治疗老年动脉粥样硬化的西药联用有更好的临床疗效，可降低患者血清中炎性因子水平，并通过降低颈动脉内中膜厚度水平延缓动脉粥样硬化进程。桃红四物汤可以扩张血管、抗炎、调节免疫功能、降脂，王希瑞[41]在研究其功效时发现其不但能显著降低颈动脉粥样硬化斑块厚度，还可以缩小颈内动脉不稳定性斑块，从而降低患者心脑血管事件的发生概率。研究者们通过大量的临床经验和多方的实验研究发现活血化瘀复方能够通过调脂、抗炎、减少内中膜厚度，保护细胞内皮、降低血液黏稠度等机制来治疗动脉粥样硬化。

2.2.2.2补益类 刘传亮等[42]研究发现灌服枸杞子、决明子复方中药制剂组的豚鼠血管病变较轻，并且给药后能降低血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，抑制内膜下脂质沉积，但却不影响正常豚鼠。该实验证明了，枸杞子与决明子联合可更好地抑制高血脂症,并改善血液流变学的各项指标，减轻内皮损伤，从而抵抗动脉粥样硬化。何慧等[43]研究发现黄芪桂枝五物汤加味方能够降低急性心肌梗死术后患者的血液黏稠度，抑制血栓形成，且能使患者血清炎症因子水平下降。闪书华等[44]研究发现复方黄芪养心合剂可以降低心肌损伤的标志物(心肌肌钙蛋白)的升高程度，同时施萍等[45]研究发现此方可以减少血栓形成，并且有调脂、稳定斑块、解除血管痉挛、增强耐缺氧能力、抑制多种炎症因子和抗氧化作用。综上所述，补益类中药可以通过扶正祛邪增加人体自生免疫力和机体的自我调理作用来达到治疗动脉粥样硬化的目的。

2.2.2.3清热类 舒士敏等[46]研究复方双花颗粒发现将其同冠心病的基础用药联合使用对C反应蛋白、白细胞水平有降低作用,使冠心病慢性炎症发展受到抑制,增加了斑块的稳定性,降低了冠心病患者不良事件的发生风险。郝媌等[47]研究发现在西药治疗的基础上运用葛根芩连汤可以稳定和缩小颈动脉斑块，缓解患者临床症状，抑制颈动脉粥样硬化发展。黄衍寿等[48]观察发现三黄片可以缓解急性冠脉综合征(ACS)患者症状并且下调炎性指标。将现代检测手段与古代中医相联系,人体内产生的过氧化脂质、自由基、炎症介质及各种有害的细胞因子可以看作是内生毒邪。因此通过清热解毒之法去除毒邪便可治疗由邪盛导致的动脉粥样硬化。

2.2.2.4理气化痰药 瓜蒌薤白半夏汤可以行气解郁，祛痰宽胸，用于治疗痰盛瘀阻胸痹证。王剑等[49]发现瓜蒌薤白半夏汤可减轻因高脂饮食而造成的兔动脉粥样硬化模型的粥样硬化病变。此外周宏伟等[50]还发现冠状动脉粥样硬化患者服用此方后血清中炎性趋化因子CXCL5的表达受到抑制，心绞痛症状也得到显著缓解。大柴胡汤作为仲景名方，主治邪入阳明，化热成实痰，瘀毒互结之证。宋筱靓等[51]研究发现此方能够显著抑制由高脂饮食引起的兔动脉粥样硬化，其防治动脉粥样硬化的机制或许与调节血脂、阻碍炎性因子的表达有关。同时王凤荣等[52]发现大柴胡汤可以降低血脂、减少血管壁平滑肌细胞向合成表型转换，起到抗动脉粥样硬化作用。

2.2.3针灸推拿 中医在治疗时除了采用内服方药的方法外，针灸推拿法也是中医常用治疗手段。由于动脉粥样硬化成因主要与“痰”“湿”“瘀”“浊”有关，而针灸疗法中的艾灸疗法恰恰能通过温热刺激的方式起到温经散寒、活血通脉、温阳补虚的作用。经研究发现其防治的机制为：调节脂代谢；改善血液流变学指标，保护血管内皮；抑制炎症反应，延缓动脉粥样硬化进展[53]。推拿作为中医的又一治疗手段，应用也十分广泛，但多数情况作为外伤后的辅助治疗和康复，因此人们往往会忽略其对慢性疾病的治疗效果。由北京中医药大学教授研究的益气降浊推拿法对2型糖尿病大鼠的实验表明推拿可使脂肪细胞体积减少，促进脂质代谢，还可以通过影响炎症通路来起到抗炎作用[54]。王京良[55]通过实验发现温针灸可以直接刺激关节炎患者病变部位的相关穴位，抑制局部炎性物质的产生，达到消炎止痛作用，将其和推拿联合进行治疗能起到活血化瘀、疏经通络的功效。该实验证明了联合疗法对由炎症引起的动脉粥样硬化有一定的作用。

3 问题与展望

近年来不断上涨的发病率，使动脉粥样硬化问题变得不可小觑，虽然现今的治疗手段多样，但从效果、安全性和治愈率多角度看仍然不足以满足患者的需要。形成时间较早并拥有较为完整的理论体系的中医学在治疗此类慢性炎症性疾病方面有很大的优势。其在治疗上有两大基本特点：一是强调人自身完整性及人与自然、社会环境的统一性的整体观念；二是强调因人而异治疗的辨证论治。这两个基本点使中医药在治疗动脉粥样硬化方面具有全方位、多靶点和安全性高的作用特点，能够做到影响动脉粥样硬化发生和发展的各个环节，为防治动脉粥样硬化提供更加稳妥的应对策略。从中医理论出发，动脉粥样硬化的发病根本在于人体阴阳失衡，治疗的基本原则应该采用扶正祛邪。扶正意在补虚，而五脏之虚皆可影响动脉粥样硬化的形成。邪分内外，外邪多指六淫即风、寒、暑、湿、燥、火这些外界刺激，而内邪多是情志所伤，痰浊内生。外邪与内邪相互纠缠，最终导致寒凝、气滞、痰浊、血瘀等病理症状。从大量的临床现象中不难发现由内外邪引起的机体反应从某种程度上与现代的代谢性炎症相类似。因此在利用中医理论治疗动脉粥样硬化时，除了采用常规的活血化瘀药和补虚药外，还可以采用解表药、清热药和除湿药等去除外邪的药物来调节代谢性炎症，以达到治疗动脉粥样硬化的目的，但具体还需要大量的实验研究作为基础。除此之外，可以利用炎症与免疫间的密切联系通过调节免疫达到抗炎目的。为取得更好的疗效还可采用中西医联合治疗的方法以达到高效、安全、全面的治疗目的。虽然已有不少研究肯定了中医药在治疗动脉粥样硬化方面的作用，但对具体的起效机制以及相关的信号通路研究依然不足，这很大程度上限制了中医药在治疗动脉粥样硬化方面的临床应用，因此仍需要大量的机制研究来为中医药治疗动脉粥样硬化提供理论基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。