免疫检查点抑制剂治疗EGFR突变非小细胞肺癌的现状

崔丹丹　刘金鹏　张婕

摘要：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）和免疫检查点抑制剂（immune check-point inhibitors，ICI）是引领非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治疗的两种重要药物，开启了非小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的时代，而ICI更是成为明星药物，闪耀各大瘤种。然而EGFR的治疗的致命弱点为耐药，从而导致病情进展，对于EGFR阳性的患者，是否可应用免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂联合靶向治疗，使患者获得更长的生存，众多临床试验结论不一，尚不清楚，本文就此进行综述，旨在为延缓耐药、耐药后的治疗提供新思路。

关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;免疫检查点抑制剂;非小细胞肺癌

【中图分类号】R734.2             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）12--01

近20年来，随着EGFR驱动基因突变的发现及作用于该靶点药物的问世，EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的治疗发生了里程碑式的变化，开创了靶向治疗的新时代。研究表明，亚裔和高加索人的突变率分别约为50%和10%，NCCN指南和CSCO指南均推荐，对于EGFR敏感突变的患者，首选靶向治疗。与顺铂为基础的化疗相比，靶向治疗提高了ORR，延长了PFS，但是耐药进展目前是靶向治疗无法逾越的鸿沟。虽然后续的研究表明，厄洛替尼联合抗血管生成药物贝伐珠单抗可将PFS延长至13.2月至16月，但无可避免的还是出现了进展 。免疫检查点抑制剂PD-1或者PD-L1抑制剂使肺癌的治疗进入了免疫治疗时代，单药PD-1抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合化疗、抗血管生成治疗取得了惊人的效果，延长了PFS和OS，使晚期非小细胞肺癌患者长期生存成为可能，这些研究均排除了EGFR敏感突变的患者，主要原因是此类患者从ICI中的获益有限，而且不良反应较重。然而一些前临床和回顾性的研究显示，EGFR敏感突变的患者也可能从ICI治疗中获益，这类患者是否可从ICI抑制剂中获益，至今仍有争议。本文对此进行综述，只在为延缓EGFR耐药及耐药后的治疗提供新思路。

一、非小细胞肺癌EGFR与PD-L1的关系

为了更好地理解当前的争议和展望未来的方向，充分研究PD-1/PD-L1在早期EGFR突变的NSCLC突变的患者中的状态很有必要。Azuma和他的团队首次报道了EGFR突变患者中EGFR和PD-L1共表达的发生率，他们对164例手术切除标本进行了检测，发现EGFR突变和PD-L1表达共存的机率为25.4 %（95% 可信区间（confifidence interval，CI）：2.9–47.9）。随后的两项研究，使用了不同的PD-L1检测试剂，发现二者的共存率分别为1.92% （95% CI： 0.95–3.88） 和6.23% （95% CI： 1.90–20.37）.最近的两项荟萃研究得出了完全相反的结果，一项研究显示，EGFR突变的患者，PD-L1表达率较低，仅为1.79%（95% CI： 1.10–2.93）。而另一項研究显示，EGFR野生型的患者，PD-L1表达率低，仅有0.61%（95%CI： 0.42–0.90， P = 0.01）。上述研究结果千差万别，考虑可能与检测方法、试剂和评分标准不一致有关。因此，规范PD-L1的检测，制定统一的评价标准，会有助于后续研究的进行，以及后续临床试验方案的设计。另外，Azuma等的手术切除标本PD-L1阳性和EGFR突变的共存的机率较大，是否在疾病的早期表达率较高，而随着疾病的发展，肿瘤内部微环境的改变，从而导致表达率下降，是否存在这种时空差异有待进一步证实。

一些分子生物学研究提示，PD-L1是EGFR通路下游的靶点，并且受6/JAK/STAT3、NFKB、p-ERK1/2/p-c-Jun通路调节。一些回顾性的研究也显示，在EGFR突变和PD-L1表达共存的非小细胞肺癌中，PD-L1的表达上调。还有研究显示，EGFR治疗后PD-L1的表达增加。PD-L1获得性上调依赖于成功的免疫识别，成功的免疫识别有赖于体细胞突变的增加和新抗原负荷的增多。但是，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，肿瘤突变负荷较低，具体原因至今仍不清楚，需要进步研究发现。

从前面的研究可以看出，EGFR突变的患者中，肿瘤细胞PD-L1的过表达，是否为EGFR产生的虚假信号，而且PD-L1的适应性表达水平是否可以很好地衡量EGFR突变型NSCLC的肿瘤免疫原性，作为EGFR突变患者的免疫预测指标，目前仍不清楚，有待于进一步研究证实。

二、EGFR突变型NSCLC患者PD-L1/PD-1表达与预后的关系

研究者们探索了肿瘤PD-L1状态与EGFR突变型晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗之间的关系。 迄今为止的结果一直不一致，很多研究的结果是相悖的。 一项研究对54例EGFR突变的NSCLC患者，应用吉非替尼或厄洛替尼进行治疗，PD-L1阳性患者的进展时间明显长于PD-L1阴性患者（13.1月vs8.5月，p=0.01），但ORR和OS无差异。 Lin和他的团队报道了PD-L1阳性的EGFR突变NSCLC患者相比于PD-L1阴性的EGFR突变NSCLC患者，有较长的PF S（16.5月 vs8.6月，P=0.001）和OD（35.3月 vs19.8月，P=0.004）。 唐等报告，在EGFR突变NSCLC患者中，PD-L1表达与PD-L1表达无显着性差异 ORR、DCR、PFS和OS。 最近的一篇报道，EGFR突变型NSCLC中肿瘤细胞PD-L1高表达与较短PFS（HR3.805，95%CI1.181-8.062，P=0.022）有关，但在OS上无差异。 研究结果不一致可能与既往接受的治疗、PD-L1的检测方法、PD-L1检测应用的抗体克隆和使用的评分截断值不同有关，有待于进一步规范。PD-L1在EGFR突变NSCLC中发挥的是正性作用还是负性作用，肿瘤细胞PD-L1的表达是否能作为EGFR-TKI治疗的预测指标尚不清楚。

三、ICI单药治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的研究

对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，应用单药ICI治疗的效果不尽人意，研究表明，ORR为9-14%，而且有一项究被提前终止，因为尽管PD-L1表达水平很高，但是在前10名患者中没有观察到任何效果。虽然IMMUNOTARGET研究报道，与PD-L1阴性的患者相比，PD-L1阳性患者的PFS有所延长，但是差别不大（ PD-L1阳性： 2.8 月vs. PD-L1阴性1.7月， 绝对差异为1.1）。对于EGFR突变、同时伴有PD-L1阳性的NSCLC患者，PD-L1是否可以作为预测指标，有待于进一步研究。ATLANTIC研究，入组了EGFR或ALK突变的患者，ORR为10%（均为EGFR突变） 仅有的效果是短暂PFS的延长，大概约为2.2月和2.5月，而且，能获得长久反应的患者仅为6.4%，而疾病快速进展的比率高达44.8%。

EGFR突变患者从ICI中的获益不能转化为OS（overall survival ，OS）获益 一个荟萃四项临床试验的meta分析显示，ICI与多西他赛单药相比，EGFR突变的患者OS无获益 前期结果的不尽人意，导致后续多个里程碑式的临床试验将EGFR突变患者排除入组，这些试验包括KEYNOTE-024、KEYNOTE- 042、KEYNOTE-189 、CHECKMATE-227。

四、ICI与EGFR-TKI联合应用的研究

鉴于ICI单药对于EGFR突变患者的获益有限，联合的方案顺势而来，ICI联合EGFR-TKI的试验陆续开展，相比于单药，联合的ORR和DCR明显提升。其中一项研究将吉非替尼联合德瓦鲁单抗联合治疗EGFR突变的患者，ORR为79%，DCR高达95%，然后这些研究的致命弱点为联合用药后3级以上不良反应发生率明显增高，其中最严重的是肝功能损害和间质性肺炎，来自KEYNOTE-021和TATTON这两项研究。KEYOTE-021研究（吉非替尼+帕博利珠单抗）出现了严重的肝功能损害不良反应，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平的升高，发生率高达71%（5/7），所有5例病例均为3级以上不良事件，并进行了类固醇治疗，而且4例患者永久停药。一项IB期的TATTON研究，针对既往EGFR-TKI耐药后，应用奥希替尼+德瓦鲁单抗进行治疗，T790阳性组和790M阴性组的ORR分别为67%（6/9）和21%（3/14），ORR率虽然较高，但间质性肺炎的发生率达到38%（13/34），其中5名（15%，5/34）患者出现了3-4级的间质性肺炎，59%治疗中断，导致该研究一度被停止。然而，同样组合药物（奥希替尼+德瓦鲁单抗）的CAURAL研究中，没有观察到间质性肺炎的高发生率，造成这种差异的原因尚不清楚。EGFR-TKI和ICI的联合可能有协同增效的作用，但是上述研究樣本量较小，有一定局限性，尚需更大量样本的研究进一步验证。

有趣的是，EGFR-TKI和ICI的治疗顺序和TKI类药物的应用顺序与不良反应发生率有关。Schoenfeld等人最近的一项研究显示 ，先用ICI治疗，随后进行奥希替尼的治疗，尤其是在ICI最后一次应用的3个月内，严重（3-5级）不良事件发生率较高。相反，应用吉非替尼或厄洛替尼序贯的ICI患者，或者先用EGFR-TKI，再用ICI的患者，没有发生严重的不良事件。该项研究提示给药顺序可能与不良反应密切相关，如何筛选出优势组合，既能提高疗效，又能保证用药安全，有待遇进一步研究。

EGFR-TKIs对晚期EGFR突变型NSCLC患者的有效率较高，但都会发生耐药进展，不能长久有效。免疫检查点抑制剂有长久疾病控制的潜力，但是有效率较低。 理论上二者结合可以取长补短。但是大部分研究显示，EGFR突变型NSCLC，免疫微环境常常为“免疫沙漠型”，很少有免疫细胞浸润，免疫检查点剂无法发挥作用。 在这种情况下，如何用好这两种治疗方法，提高抗肿瘤活性，是关键所在。二者联合治疗有效的前提是，EGFR-TKI治疗必须能够抑制关键的致癌事件，以创造一个更有利ICI治疗的肿瘤免疫微环境，可以进行有效的肿瘤免疫应答。另外，EGFR-TKIs不应抑制关键免疫细胞，而应刺激或诱导不活跃的效应免疫细胞活化。

五、展望

EGFR信号通路通过PD-1/PD-L1通路及下调PD-L1表达介导肿瘤免疫逃逸，小样本临床研究显示，ICI单药治疗EGFR突变患者不尽人意，ICI联合EGFR-TKI虽然有效率较高，但3级以上不良反应发生率过高，而无法临床应用。EGFR突变非小细胞肺癌患者的免疫治疗任重道远，对于此类患者，PD-L1可能不是理想的预测治疗，下一步研究需要寻找有效的预测标志物筛选出适合免疫治疗的患者，同时EGFR突变患者的免疫微环境特点、以及用药顺序的合理布局，都有可能在EGFR突变非小细胞肺癌免疫治疗中带来突破，形成新的治疗模式和格局。

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020.[M].北京：人民卫生出版社， 2020.

[2]胥泽玺，张惠博，金瑶，彭敏.免疫检查点抑制剂在EGFR突变非小细胞肺癌中的应用[J].国际肿瘤学杂志，2020，47（09）：560-564.