乌司他丁联合纤支镜在肺部感染致呼吸衰竭机械通气中的应用价值

王宁 杨佳佳 王丹丹 马佩

1郑州大学第一附属医院郑东院区呼吸重症监护病区（郑州 450000）；2郑州大学第一附属医院河医院区呼吸ICU（郑州 450052）

肺部感染致呼吸衰竭多见于重症加强治疗病房（intensive care unit，ICU），此类患者往往需机械通气治疗［1］。但机械通气时镇静剂、肌松剂等的应用，加之受气道干燥导致的纤维运动减弱、咳嗽反射抑制等因素影响，极易造成大量黏稠分泌物在深部支气管聚集，堵塞气道而损伤肺通气及换气功能，不仅影响机械通气治疗效果，也对预后不利［2］。纤维支气管肺泡灌洗术（bronchoalveolar lavage，BAL）是当前临床治疗呼吸衰竭机械通气患者的常用方式，大量研究证实其在改善患者临床症状、优化血气指标及减轻炎症反应上获益明显，但临床仍有10%～20%的患者经BAL 治疗后疗效不佳［3-4］。乌司他丁属Kunitz型蛋白酶抑制剂，LIU 等［5］报道乌司他丁可通过抑制JAK2/STAT-3 和（或）caspase 通路活性平衡炎症微环境，抑制细胞凋亡，发挥肺保护作用。基于此，本研究拟回顾性分析乌司他丁联合BAL 在肺部感染致呼吸衰竭机械通气患者中的应用价值，以期为肺部感染致呼吸衰竭患者的临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象为郑州大学第一附属医院ICU自2017年1月至2020 年6 月收治的117 例肺部感染致呼吸衰竭机械通气患者，其中BAL 联合乌司他丁治疗患者58 例纳入观察组，BAL 治疗患者59 例纳入对照组。观察组男38 例，女20 例；年龄44～67 岁，平均（58.27 ± 4.88）岁；28 例合并呼吸系统疾病、8 例合并多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）、8 例合并慢性消耗病；简化临床肺部感染评分（simplified clinical pulmonary infection score，CPIS）为（7.11 ± 1.52）分；急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）评分（24.66 ± 6.47）分。对照组男35 例，女24 例；年龄43～65 岁，平均（58.01 ± 5.02）岁；26 例合并呼吸系统疾病、9 例合并MOF、6 例合并慢性消耗病；CPIS 评分（6.98 ± 1.67）分；APACHEⅡ评分（25.47±6.00）分。两组一般临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）肺部感染所致的呼吸衰竭；（2）接受机械通气；（3）接受BAL或BAL 联合乌司他丁治疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）不符合BAL 指征；（2）因社会因素中途中断治疗者。

1.3 药物及设备乌司他丁购自广东天普生化医药股份有限公司，规格：10 万单位，批准文号为H19990134，产品批号032007044。西门子RAPIDPOINT 500 血气分析仪，购自西门子医学诊断产品（上海）有限公司。

1.4 治疗方法两组均接受常规化痰止咳、吸痰等基础治疗。对照组接受BAL 治疗，在持续机械通气、心电监护下将BFP260 型纤维支气管镜（日本奥林巴斯公司）自人工气道放入，沿患者气管、主支气管及各亚段气管吸引黏稠分泌物并送检，而后用加热至37 ℃的无菌生理盐水冲洗，总量100～150 mL，单次注入20 mL 后即吸出灌洗液，收集支气管肺泡灌洗液（回收液＞40%为回收成功），重复冲洗至吸出液不浑浊后撤出纤维支气管镜；若中途血氧饱和度低于85%则退镜停止操作，待血氧饱和度上升至90%后再次操作。观察组在对照组基础上联合乌司他丁，将60 万U 乌司他丁溶于0.9%NaCl 100 mL 中静脉滴注，1 次/d，疗程1 周。

1.5 观察指标

1.5.1 炎症介质水平采集患者治疗前、治疗后（1 周）的空腹静脉血，3 000 r/min、离心半径38 mm条件下离心20 min，分离血清；应用ELISA法检测外周血肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平；检测仪器为Stat Fax22100 型酶标仪；免疫比浊法检测C 反应蛋白（c-reactive protein，CRP）；ELISA 试剂盒、免疫比浊试剂盒均购自上海仁捷生物科技有限公司。

1.5.2 肺功能分别于治疗前、治疗后1 周采集5 次指令通气的潮气呼吸流速-容量曲线（tidal breath flow volume curve，TBFV）数据，包括呼吸峰流速（tidal peak expiratory flow，PTEF）、呼气时间（expiratory time，TE）、呼出潮气量（expired tidal volumes，VTE）、达峰容积比（ratio of VPEF to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，VPTEF/VTE）、达峰时间比（ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPTEF/TE）、呼出50%潮气量时的流速（the 50%tidal volume during expiratory flow，TEF50%）、呼出25%潮气量时的流速（the 25% tidal volume during expiratory flow，TEF25%），计算TEF50/PTEF、TEF25/PTEF。

1.5.3 血气指标分别于治疗前、治疗后1周测定动脉血氧分压（oxygenpartialpressure，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（carbon dioxide partial pressure，PaCO2）、氧合指数（Oxygenation Index，OI；PaO2/FiO2）。

1.5.4 预后指标观察治疗期间乌司他丁相关不良反应现象，包括过敏、血管发红、皮疹、粒细胞减少等，并记录两组排痰量、机械通气时间、治疗开始后ICU 住院时间、治疗开始后28 d 病死率。

1.6 统计学方法SPSS 19.0 软件进行统计学分析；计量资料用（）表示，两组比较采用t检验或Fisher 精确概率法检验；计数资料采用n（%）描述，两组比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05 提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周血炎症因子水平比较治疗后两组外周血TNF-α、TGF-β、CRP 较治疗前均下降，观察组外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组外周血炎症因子水平比较Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

表1 两组外周血炎症因子水平比较Tab.1 Comparison of the levels of peripheral blood inflammatory factors between the two groups

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

2.2 两组肺功能比较治疗后两组PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF较治疗前上升，观察组PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肺功能比较Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

表2 两组肺功能比较Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

2.3 两组血气分析结果比较治疗后两组PaO2/FiO2、PaO2上升，PaCO2下降，观察组PaO2/FiO2、PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组（P＜0.05），见表4。

表3 两组血气分析结果比较Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

表3 两组血气分析结果比较Tab.3 Comparison of blood gas analysis results between the two groups ，mmHg

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05，与对照组比较，#P＜0.05

2.4 两组不良反应及预后指标比较两组均顺利完成BAL 治疗，观察组使用乌司他丁后出现1 例局部血管发红，减缓滴注速度后改善。两组排痰量、28 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组机械通气时间、住院时间较对照组短（P＜0.05），见表4。

表4 两组预后指标比较Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

表4 两组预后指标比较Tab.4 Comparison of prognosis between the two groups

注：*Fisher 精确概率法检验

3 讨论

肺部感染致呼吸衰竭患者往往需接受机械通气治疗，以期改善通气、缺氧状态，降低呼吸功能消耗。配合BAL 治疗可畅通呼吸道，促进患者通气功能及换气功能改善，发挥治疗作用，但获益仍有待提升［6-7］。基于肺部感染致呼吸衰竭的发病机制研究认为，炎症介质及黏附分子受到内毒素刺激后大量释放，可导致各种蛋白酶释放，损害内皮细胞和上皮细胞，增强毛细血管通透性，引起肺泡组织水肿、肺间质纤维化并最终导致换气功能障碍［8-9］。换气功能障碍的发生又进一步促进内毒素释放，形成恶性循环［10］。乌司他丁是蛋白水解酶的广谱抑制剂，有研究将其与BAL 联合用于重症肺炎伴急性呼吸窘迫综合征患者［11］，或用于体外循环心脏手术患者均取得满意效果［12］。本研究将乌司他丁与BAL 用于肺部感染致呼吸衰竭患者取得相同结论，观察组总有效率高于对照组，提示乌司他丁联合BAL 治疗可取得更佳的疗效获益。分析这与乌司他丁的肺保护作用有关，JU 等［13］报道，乌司他丁通过阻断大鼠的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/核转录因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路改善脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的肺部炎症和损伤，发挥肺保护作用。

本研究显示，经治疗后两组外周血TNF-α、TGF-β、CRP 较治疗前均下降，但观察组外周血TNF-α、TGF-β、CRP 低于对照组。其中TNF-α 是肺部感染致呼吸衰竭发生的启动因子，过度释放可刺激IL-6、IL-10 等炎症因子产生，IL-6 又作为促炎因子发挥多种生物学效能，而IL-10 则属抗炎因子，与TNF-α、IL-6 可诱导并加速细胞凋亡，诱发全身炎症级联反应［14］。TGF-β 则属抑炎因子，主要发挥抑制T 淋巴细胞激活、抑制巨噬细胞释放炎性细胞因子等作用［15］。而CRP 则是在肝脏内合成分泌的糖蛋白，当机体发生炎症反应，或组织出现损伤时可激活补体，增强吞噬作用［16］。由此可见，较单一BAL 治疗，联合乌司他丁治疗对炎症反应的改善更显著，进一步印证了乌司他丁在改善肺部炎症上的作用［17］。往期研究也报道乌司他丁作为蛋白水解酶的广谱抑制剂，可有效抑制炎症介质释放，避免白细胞与炎症细胞因子间的相互作用，协同BAL 减轻炎症反应；且乌司他丁还可水解相关蛋白酶，稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放［18-19］。

本研究显示治疗后观察组PTEF、VPTEF/VTE、TPTEF/TE、TEF50/PTEF、TEF25/PTEF 高于对照组。究其原因，乌司他丁对炎症介质、中性粒细胞中的蛋白酶弹力的抑制作用均可有效降低白细胞激活所致的组织损伤，更利于组织灌注及组织微循环的改善，从而发挥肺保护作用，减轻肺损伤［20-21］。本研究还显示治疗后观察组PaO2/FiO2、PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，血气水平改善更显著，进一步印证了联合治疗对肺功能的改善获益。往期研究也证实，血气改善的前提是肺功能优化，而优化肺功能的最终目的便是逆转血气水平，使其逐渐恢复正常，从而提升氧合，改善缺氧状态［22］。另两组不良反应发生、排痰量、28 d 病死率差异均无统计学意义，但观察组机械通气时间、住院时间较对照组短，可见乌司他丁的应用显著缩短了机械通气时间、住院时间，且安全性良好。分析可能与联合乌司他丁对患者血气、炎症及肺功能等的改善有关。

综上所述，较单一BAL 治疗，联合乌司他丁治疗肺部感染致呼吸衰竭机械通气患者可有效改善机体及局部炎症反应，协同改善肺功能、优化血气，并缩短机械通气、ICU 住院时间。但本研究也存在一定局限性，样本量相对较小，拟在下阶段采集大样本量后持续补充及完善。