蛋白质精氨酸甲基转移酶5参与泌尿系统肿瘤发病的机制及其相关治疗研究进展

郭晨明，王星，赵磊，周逢海

1甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730000；2甘肃省人民医院泌尿外科

表观遗传学已成为肿瘤研究的热点领域之一。蛋白质精氨酸甲基化修饰通过RNA剪切、DNA转录、DNA损伤修复（DDR）、调控信号通路转导、细胞周期、高尔基体修复及核糖体合成等过程，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤形成等过程［1-2］。蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）主要通过翻译后修饰底物蛋白参与生命过程的调控，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过PRMT的催化作用将SAM的甲基转移至目的蛋白精氨酸胍基氮分子上。精氨酸甲基化有3种方式，分别为精氨酸单甲基化、不对称精氨酸二甲基化和对称精氨酸二甲基化。根据催化方式不同，PRMT可分为三种类型。Ⅰ型PRMT包 括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8，催化产生精氨酸单甲基化、不对称精氨酸二甲基化；Ⅱ型PRMT包括PRMT5、PRMT9，催化产生精氨酸单甲基化、对称精氨酸二甲基化；Ⅲ型为PRMT7，仅催化产生精氨酸单甲基化［3］。PRMT5是重要的Ⅱ型PRMT，可通过甲基化组蛋白精氨酸残基激活或抑制基因表达［4］。PRMT5还可通过催化其他多种蛋白质的甲基化来调节细胞进程，包括p53、Kruppel样因子4、DEAD-box家族螺旋酶5、核因子κB（NF-κB）等［5-8］。PRMT5已被证实在肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等多种肿瘤中高表达［9-13］，提示其在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。但针对PRMT5在泌尿系统肿瘤中作用的研究并不多见。现就PRMT5参与泌尿系统肿瘤（前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌）发病的机制及其相关治疗研究进行综述，为进一步了解PRMT5与泌尿系统肿瘤的关系提供理论基础。

1 PRMT5参与前列腺癌发病的机制及其相关治疗

1.1 PRMT5参与前列腺癌发病的机制前列腺癌是发病率最高的泌尿系统恶性肿瘤。PRMT5在前列腺癌的DDR和雄激素受体（AR）信号转导中发挥着关键作用。在前列腺癌细胞DDR中，PRMT5与pICln蛋白相互作用，作为参与同源重组、非同源末端连接和G2停滞的DDR基因（包括RAD51、BRCA1和BRCA2）的主要表观遗传激活剂，当DNA损伤时上调上述基因表达［14］。此外，PRMT5还调节与DDR相关的其他蛋白质（如p53［5］、Kruppel样因子4［15］和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1［16］）。然而，PRMT5在前列腺癌细胞DDR中的作用还有待明确。DENG等［17］研究发现，PRMT5能够激活前列腺癌细胞中AR的转录来促进前列腺癌细胞生长；PRMT5通过与Sp1相互作用被招募至AR启动子周围，并在AR基因的近端启动子区域与依赖ATP的染色质重构因子Brg1形成复合物。BEKETOVA等［18］研究表明，敲除PRMT5基因可阻断pICln蛋白与AR近端启动子区域结合，说明PRMT5可将pICln蛋白招募到AR启动子上来激活AR转录。研究发现，去势抵抗性前列腺癌组织中，PRMT5、pICln蛋白表达与AR、AR剪切变异体7蛋白表达呈正相关。在具有不同AR再激活机制的去势抵抗性前列腺癌细胞中，靶向PRMT5可抑制细胞增殖并下调AR、AR剪切变异体及AR靶基因的表达［19］。鉴于PRMT5在前列腺癌细胞AR信号转导中的重要性，可以探索将PRMT5作为一种新的靶点用以治疗去势抵抗性前列腺癌。还有研究发现，前列腺癌细胞胞质内PRMT5表达能够促进前列腺癌细胞生长，而细胞核内的PRMT5能够抑制前列腺癌细胞生长［20］，其具体机制尚不清楚。

1.2 PRMT5在前列腺癌治疗中的应用众所周知，前列腺癌的雄激素非依赖性生长与肿瘤细胞的神经内分泌分化（NED）有关。OWENS等［21］研究发现，PRMT5可抑制辐射诱导的NED并使前列腺癌细胞对辐射敏感，其机制可能是在电离辐射诱导NED期间PRMT5、pICln蛋白或MEP50表达降低，提示靶向PRMT5有可能成为一种新的、有效的放射增敏方法。代亮［22］发现，PRMT5表达上调与前列腺癌发生多西他赛耐药密切相关，其机制为PRMT5通过下游重要剪切因子SRSF1来调控Bcl-XL的表达，SRSF1高表达使得具有抗凋亡作用的Bcl-XL表达增高，从而使前列腺癌细胞处于抗凋亡与耐多西他赛的状态。这提示PRMT5很有可能成为治疗多西他赛耐药前列腺癌的潜在靶点，该研究不但阐明了耐药分子机制，而且为解决前列腺癌的多西他赛耐药问题提供了理论依据。

2 PRMT5参与膀胱癌发病的机制及其相关治疗

2.1 PRMT5参与膀胱癌发病的机制研究表明PRMT5在膀胱癌发生发展过程中发挥重要生物学作用。TAN等［23］利用Oncomine（http：//www.oncomine.com）及癌症和肿瘤基因图谱数据库分析发现，PRMT5在膀胱癌组织中表达上调。体外和体内实验发现，PRMT5在膀胱癌细胞中表达下调可抑制膀胱癌细胞的增殖和侵袭。此外，基因集富集分析表明，PRMT5敲除可导致膀胱癌细胞的细胞周期在G1/S期停滞、Akt失活及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化。MA等［24］也通过癌症和肿瘤基因图谱数据库和PCR检测发现，PRMT5在膀胱癌组织和细胞中过度表达。ZHANG等［25］发现，PRMT5激活的c-Myc通过上调NF-κB通路活性促进膀胱癌的增殖和侵袭。体外研究发现，c-Myc低表达可减弱膀胱癌细胞的增殖和侵袭，使NF-κB通路失活。体内研究表明，抑制PRMT5可以下调c-Myc的表达，从而抑制膀胱癌的进展，其潜在机制与NF-κB通路有关。胡国栋［26］的研究也显示，PRMT5可激活膀胱癌细胞中的NF-κB通路，上调其靶基因凋亡抑制因子Bcl-XL和c-IAP1的表达。然而，PRMT5在膀胱癌发生发展中的具体机制还有待深入研究。

2.2 PRMT5在膀胱癌治疗中的应用徐卫东等［27］研究发现，膀胱癌组织中PRMT5高表达是预后不良的因素。结合膀胱癌组织的临床病理参数分析，PRMT5高表达更倾向于分布在T3、T4期患者，有淋巴结转移的膀胱癌患者预后更差。这提示PRMT5基因有可能成为膀胱癌的预后指标。上皮—间质转化（EMT）在膀胱癌的侵袭转移中起着关键作用。有学者［28］发现，circ-PRMT5在膀胱癌组织中高表达，与患者不良预后、肿瘤分期呈正相关。在膀胱癌细胞中敲低circ-PRMT5，可抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。进一步研究发现，circ-PRMT5可结合并抑制miR-30c，使锌指蛋白转录因子1表达升高并促进EMT，这有望为膀胱癌的综合诊治提供新思路。最近研究显示，热休克因子1（HSF1）能驱动多样化的转录组以促进肿瘤生长，有望成为肿瘤的治疗靶点。HUANG等［29］发现，HSF1的表达与膀胱癌的淋巴结转移状态、肿瘤分期和不良预后呈正相关。同时，HSF1可增强原发肿瘤细胞的EMT以启动肿瘤转移、淋巴结中肿瘤细胞增殖和巨噬细胞浸润，继而促进多步骤的淋巴结转移。HSF1可与PRMT5相互作用，共同诱导H3R2me1和H3R2me2s表达，招募WD重复域蛋白5/混合系白血病复合物以增加H3K4me3表达，导致淋巴增强因子1、基质金属蛋白酶9、CC趋化因子配体20和E2F转录因子2表达上调。可见，PRMT5高表达与膀胱癌总生存率降低有关，可能成为膀胱癌的治疗靶点及预后指标。

3 PRMT5参与肾细胞癌发病的机制及其相关治疗

3.1 PRMT5参与肾细胞癌发病的机制肾细胞癌是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤。肾透明细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，占肾细胞癌的75%～80%［30］。研究发现，PRMT5通过保持甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的稳定性，在肾透明细胞癌中具有促进脂质去饱和及细胞增殖的作用［31］。ZHANG等［32］进一步发现，lncRNA LINC01138在肾透明细胞癌中高表达。LINC01138通过SREBP1介导的脂质去饱和调节肾透明细胞癌的生长。LINC01138可与PRMT5相互作用，增加SREBP1的精氨酸甲基化和蛋白质稳定性，促进肾透明细胞癌中的脂质去饱和及细胞增殖；抑制PRMT5后，LINC01138失去对肾透明细胞癌的促增殖作用。该研究明确LINC01138是肾透明细胞癌细胞代谢异常的调节因子，为肿瘤的代谢治疗提供了潜在靶点。目前针对PRMT5在肾细胞癌发病中作用的研究较少，机制尚不清楚，有待进一步探索。

3.2 PRMT5在肾细胞癌治疗中的应用邹海斌［33］分析了PRMT5在肾细胞癌组织中表达与肾细胞癌临床参数、病理参数及预后的关系，并探讨了PRMT5作为评估肾细胞癌进展程度和预后指标的可行性，结果发现，PRMT5表达水平与肾细胞癌最大直径、TNM分期、淋巴结转移呈正相关，与预后呈负相关。该研究有望为肾细胞癌预后评估提供新的参考。肉瘤样分化是肾细胞癌高度侵袭性的病理特征，此类患者预后极差。XU等［34］利用来自大规模、全球、多中心测序的肾细胞癌样本，首次证明MTAP/CDKN2A缺陷与肾细胞癌肉瘤样分化显著相关，同时发现免疫疗法或合成致死性PRMT5抑制剂可能成为MTAP/CDKN2AMUT肾细胞癌患者的治疗新选择，该发现为肾细胞癌靶向治疗提供了新思路。

总之，PRMT5可参与基因的转录调节、调控细胞信号转导、影响蛋白质稳定性并能够调节细胞增殖与分化，与泌尿系统肿瘤的发生发展密切相关。了解和掌握PRMT5与泌尿系统肿瘤的关系有助于充分认识泌尿系统肿瘤内在的发生机制，寻找有效治疗靶点，开发新的治疗药物和治疗方法。但PRMT5与泌尿系统肿瘤的相关研究仍处于早期阶段，目前尚未总结出PRMT5在不同泌尿系统肿瘤中发挥作用的公认机制。此外，PRMT5自身会发生哪些翻译后修饰，这些修饰对PRMT5功能发挥是否有影响，又有哪些相关信号通路参与其中，这些问题尚未解决。未来可进一步研究以PRMT5为中心的位点特异性复合物，探讨PRMT5与其他转录和表观遗传调节因子的关系，为PRMT5在泌尿系统肿瘤中的表观遗传作用及其机制相关研究提供新的线索。