儿童先天性心脏病术后医院感染风险因素分析

罗润娇 杜欣为 龚霄雷 陈一玮 郝泽东 王 伟

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科(上海 200127)

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是临床常见的先天性畸形，手术为其主要治疗方式[1]。与其他外科治疗一样，医院感染是最常见的并发症和致死原因之一[2]。CHD 患儿由于原发疾病严重、免疫力低、身体状况及营养状态差，更容易发生医院感染。术后医院感染会导致住院时间延长，康复延迟，并增加疾病痛苦和医疗费用，严重时甚至危及生命。不同临床研究中CHD患儿医院感染的发生率差异较大，约为16.4%～30.8%；发生医院感染儿童的死亡率为11.0%，而非感染儿童的死亡率仅为2.0%[3-5]。因此，探索患儿术后医院感染的风险因素有助于制定预防感染措施，减少术后并发症。目前，临床诊断医院感染的标志物主要包括外周血白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）、红细胞沉降率（ESR）等。近年来认为中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一种比单个血细胞计数绝对值更稳定的炎症性生物标志物，简单易获取，且与多种心血管疾病的预后密切相关[6-7]。还有报道显示较高的NLR与童年晚期较差的心血管状况有关[8]。但目前关于NLR的研究大多来自成人，在儿童尤其是CHD患儿中较少。本研究旨在探讨接受心脏手术的CHD 患儿术前NLR 及其他因素与医院感染之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，研究纳入2006 年1月1 日至2017 年12 月31 日在上海儿童医学中心接受心脏手术的CHD患儿。纳入标准：①年龄<18岁，且确诊为CHD者；②符合CHD手术指征，且均在体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下行心内直视手术；③有可获取的NLR数据。排除标准：川崎病、风湿病等后天因素所致心脏病者。

根据NLR 随年龄增长分布的变化拐点将所有患儿分为两组（＜224天和≥224天）[9]；并参照2003年卫生部的医院感染诊断标准[10]，再将＜224 天以及≥224 天患儿分别分为感染组和未感染组。感染判定标准：有感染的症状体征或影像学表现以及微生物学感染的证据，血或其他送检标本培养阳性。

本研究获医院伦理委员会批准（编号：SCMCIRB-K2016047）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 采用回顾性调查方法，从临床数据库提取医院感染风险因素，包括年龄、性别、CPB持续时间、早产、心脏手术史、美国胸外科医师学会（society of thoracic surgeons，STS）风险评级[11]、体质指数（body mass index，BMI）Z评分[12]、是否延迟关胸和存在术前感染[13]及术前实验室检查等临床资料，比较患儿的基线特征，分析CHD 患儿心脏手术后医院感染率及风险因素。对于30天内有多次手术记录的患儿，仅纳入最后1次心脏手术，既往手术记录记为手术史。

1.2.2 实验室检查 患儿均于初次入院时空腹采集静脉血2 mL，EDTA-K 2 抗凝，于标本采集4小时内使用全自动血液分析仪（日本希森美康，XS 500 i）、全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特，DxC 600）和配套试剂进行血常规和生化检测。收集所有患儿相关血液检查结果，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT，正常值范围0～40 U/L）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST，正常值范围0～40 U/L）、碱性磷酸酶（ALP，正常值范围45～125 U/L）、血清肌酐（Scr，正常值范围24.9～69.7 μmol/L）、白细胞计数[WBC，正常值范围（5.0～12.0）×109/L]、淋巴细胞计数[正常值范围（0.8～4.0）×109/L]、中性粒细胞计数[正常值范围（2.5～7.5）×109/L]等。以中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数计算NLR；以淋巴细胞计数除以WBC计算淋巴细胞白细胞比值（LWR，正常值范围0.2～0.4）；以中性粒细胞计数除以WBC 计算中性粒细胞白细胞比值（NWR，正常值范围0.5～0.7）。上述指标结果不在正常值范围则定义为异常。

1.2.3 致病菌培养 血培养采用全自动血液培养仪（BD，BACTEC FX），局部分泌物（如痰、尿等）采用全自动微生物分析仪（法国梅里埃，VITEK 2 COMPAC），由专业技术人员按照美国临床实验室标准化研究所（CLSI）颁布的标准[14]进行操作和鉴定。所有实验室数据均来自医院的电子病历，所有检测均在上海儿童医学中心完成。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。由于中性粒细胞和淋巴细胞比例随年龄增长存在两次交叉现象[9]，所以NLR 随年龄增长呈现先下降后上升的趋势。本研究以年龄作为因子，NLR作为结局，利用多项式线性回归进行拟合得到拟合函数：NLR=0.56649-0.00025981×年龄+0.0000005801263×年龄2，根据得到的一元二次函数求得最优解，即NLR 的变化拐点在224 天。非正态分布计量资料以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用二分类logistic 回归分析CHD患儿术后发生医院感染的风险因素，以向前逐步回归法纳入变量。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析NLR 对于患儿术后发生医院感染的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入11 937 例CHD 患儿，男6 746 例、女5 191例，中位年龄316.0（175.0～838.0）天。其中＜224天患儿4 335例，男2 492例、女1 843例，中位年龄139.0（98.0～184.0）天；≥224 天患儿7 602例，男4 254例、女3 348例，中位年龄602.0（339.0～1 205.8）天。共1 325 例（11.1%）患儿发生医院感染，其中＜224天患儿830例（19.15%），≥224天患儿495 例（6.51%），＜224 天患儿的医院感染率高于≥224 天患儿，差异有统计学意义（χ2=446.63，P＜0.001）。

2.2 感染组与未感染组临床特征比较

与未感染组相比，＜224 天患儿感染组NLR 偏高，年龄较小，CPB持续时间较长，BMI-Z评分较低，STS风险评级≥3、有术前感染的比例较高，淋巴细胞计数、LWR、NWR 异常的比例较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

与未感染组相比，≥224 天患儿感染组年龄较小，CPB持续时间较长，BMI-Z评分较低，STS风险评级≥3，有心脏手术史，延迟关胸，术前感染以及ALT、AST、WBC、中性粒细胞计数异常的比例较高，淋巴细胞计数、LWR 异常的比例较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1、2。

表1 患儿感染组与未感染组＜224天基线特征比较

表2 患儿感染组与未感染组≥224天基线特征比较

2.3 医院感染风险因素分析

将单因素分析中P＜0.05变量以向前逐步回归纳入二分类logistic 回归分析，结果发现，NLR 水平高、CPB持续时间长、术前有感染、STS风险评级≥3是＜224 天患儿术后发生医院感染的独立风险因素（P＜0.05）；而年龄大、LWR异常是＜224天患儿术后发生医院感染的独立保护因素（P＜0.05）。见表3。心脏手术史、术前有感染、STS 风险评级≥3、ALT异常、AST 异常是≥224 天患儿术后发生医院感染的独立风险因素（P＜0.05）；而年龄大、BMI-Z评分高以及LWR异常是≥224天患儿术后发生医院感染的独立保护因素（P＜0.05）。见表4。

表3 Logistic逐步回归分析<224天患儿医院感染发生风险因素

表4 Logistic逐步回归分析≥224天患儿医院感染发生风险因素

2.4 NLR对于＜224天患儿术后发生医院感染预测价值

NLR对于＜224天患儿术后发生医院感染的曲线下面积（AUC）为0.594（95%CI：0.572～0.617），当NLR>0.542 时，其诊断医院感染的灵敏度为41.8%，特异度为73.6%。

3 讨论

CHD 是常见的致死性先天性畸形，医院感染是CHD 患儿心脏手术后发病和死亡的主要原因之一[2]。本研究中CHD 患儿术后总体医院感染率为11.1%，低于既往研究结果（16.4%～30.8%）[3-4,15]，这可能与现今医院整体防感染措施更为合理，包括监护室的设计、净化设备的进步以及对医护人员预防感染的教育更为有效有关。但即使如此，医院感染率也超过10%，其中＜224 天的感染率更是接近20%，因此，医院感染依然是术后值得关注的热点。了解CHD患儿术后医院感染的相关风险因素，有助于早期干预以改善预后。既往关于CHD患儿术后医院感染风险的研究较少，且多为小规模研究，因此本研究通过大样本分析来寻找CHD 术后感染的相关风险因素。

本研究中＜224 天患儿医院感染率显著高于≥224 天患儿，年龄可能是造成这种差异的主要原因之一。本研究logistic 回归分析发现年龄越小，患儿术后发生医院感染的风险越大，与既往研究结果一致[5,15]。患儿年龄越小、免疫功能越低，以及术中抗生素的常规使用都可能会增加术后医院感染的概率[3]。此外，患儿年龄越小，术后恢复时间更长（包括机械通气持续时间、ICU 住院时间等），感染并发症的发生率也更高[16]。一项多中心研究表明，年龄小是儿童心脏移植后细菌感染的独立风险因素[17]。另一项病例对照研究也发现，年龄＜1岁与儿童心脏手术后手术部位感染有相关性[4]。

本研究发现，BMI-Z评分低是CHD患儿术后医院感染的风险因素。营养不良在CHD患儿中的发生率很高，其原因主要包括高代谢状态、能量摄入不足、胃肠道吸收不良和循环血流减少等[18]。充足的营养对患儿生长、伤口愈合和免疫功能至关重要，术

前营养不良对CHD患儿术后结果有重大影响。研究表明，术前营养不良与接受CHD手术的新生儿呼吸衰竭和晚期死亡率有关[19]。另有研究报道，CHD患儿术前营养不良与较长的ICU停留时间、住院时间、机械通气时间和较高的30天死亡率有关[20]，本研究与其结果一致。由于BMI-Z评分是一个潜在可变的风险因素，适当的围术期营养干预可能有助于预防儿童心脏手术后的医院感染。术前感染患儿的术后机械通气、ICU 病房住院时间更长，术后感染发生率也更高[3]。回顾性研究证实，手术复杂、既往心胸手术史与小儿心脏手术后的严重感染有关[4]。另有研究发现，手术时间超过阈值时间（手术时间的第75 百分位数）是手术部位感染的风险因素[21]。其可能原因是，复杂的手术与长时间的手术室停留增加了细菌入侵的机会[22]。延迟关胸与手术部位和血液感染风险增加有关[23]。在心脏手术过程中，CBP可能启动全身炎症反应，导致免疫紊乱和严重的肺功能障碍，是术后感染的独立风险因素[24]。本研究中，有术前感染、既往心脏手术史、STS风险评分高、CPB持续时间长、延迟关胸的患儿术后感染率高，与文献报道相吻合[4,21-24]。

NLR 是近年来提出的一个新指标，可反映机体的炎性反应程度[6-7]，因该指标的易获得性受到广泛关注，但至今未见评估NLR与CHD患儿术后医院感染关系的研究报道。本研究将NLR作为相关风险因素纳入分析，结果显示，NLR是CHD患儿术后发生医院感染的独立风险因素。NLR 对于＜224 天CHD患儿术后发生医院感染的AUC 为0.594（95%CI：0.572～0.617），诊断价值较低。当NLR＞0.542时，其诊断医院感染的灵敏度为41.8%，特异度为73.6%。这可能是因为儿童期间NLR 比值不稳定，因此其对炎症反应的预示效应不如成人。本研究发现LWR升高是CHD患儿术后发生医院感染的独立保护因素。淋巴细胞是适应性免疫系统不可分割的一部分，并参与伤口愈合。术前淋巴细胞减少可能与全身应激状态有关，引起促炎症反应，导致组织修复和原发性伤口愈合障碍，增加术后感染风险[25]。已证明术前改善免疫系统功能（如使用免疫调节剂）可以减少术后感染并发症[26]。CHD 患儿心肌细胞有不同程度的损伤，免疫力低于正常儿童，炎症反应和感染的风险增加[27]，这可能解释了AST、ALT、WBC、中性粒细胞计数以及NWR 异常比例偏高的患儿与术后感染之间的联系，但有待进一步研究。

综上所述，年龄小、BMI-Z 评分低、术前感染、手术复杂、手术时间长以及NLR升高的CHD患儿术后感染风险较高。临床可通过加强术前营养支持，适当选择手术时机，优化手术程序，改善免疫系统功能以降低CHD患儿术后医院感染的风险。