血清转运蛋白、Tau蛋白对重症颅脑外伤预后的预测价值

张兴业，田博

空军军医大学第二附属医院神经外科，陕西 西安 710038

颅脑外伤是外源机械损伤引起的脑部结构和功能紊乱，属于急症，据估计全世界每年受颅脑外伤影响的人数高达1 000 万[1]。重症颅脑外伤(severe traumatic brain injury，sTBI)是创伤患者残疾和死亡的主要原因之一，具有较高的神经系统致病率，患者临床结局差[2]。血清转运蛋白(18 kDa translocator protein，TSPO)是一种含有169 个氨基酸的疏水性蛋白，主要位于线粒体外膜上，颅脑外伤患者血清TSPO 表达上调[3-4]。Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，主要存在于神经元中，具有促进微管形成，维持微管结构稳定的功能，颅脑外伤后，Tau蛋白水平增高[5-6]。以往研究提示血清TSPO、Tau蛋白含量升高与颅脑损伤患者预后不良有关[7-8]，但两者与sTBI 患者预后的关系仍未见报道。本研究探讨TSPO、Tau蛋白对sTBI预后的预测价值，旨在为评估sTBI病情变化和判断临床转归提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年3 月至2019 年2 月空军军医大学第二附属医院神经外科收治且符合以下纳入和排除标准的132 例sTBI患者作为研究对象，所有患者均进行手术治疗，术后均随访90 d，采用格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)[9]评估患者预后，该量表包括恢复良好(5 分)、轻度残疾(4 分)、重度残疾(3 分)、植物生存(2 分)、死亡(1 分)5 个级别，满分5 分。1～3 分为预后不良组(n=83)，4～5 分为预后良好组(n=49)。收集所有患者的一般临床资料，主要包括性别，年龄，身体质量指数(body mass index，BMI)，合并基础疾病类型，致伤原因，损伤类型，凝血功能检查颅内血肿量、手术时间，术中出血量，脑积水、感染等术后并发症发生情况。本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2 病例选择 纳入标准：(1)符合sTBI 临床诊断标准[10]；(2)经影像学检查证实为颅脑外伤；(3)年龄≥18 岁；(4)伤后至入院时间均≤24 h；(5)格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)评分3～8 分。排除标准：(1)合并颅内肿瘤、脑血管疾病、颅内感染等颅内疾病者；(2)凝血功能障碍、血液系统疾病者；(3)合并严重肝肾功能障碍或衰竭者；(4)合并全身感染行疾病、免疫系统疾病者；(5)神经系统进行性疾病史；(6)随访数据缺乏者。

1.3 治疗方法 患者入院后立即建立通畅的气道，于急诊进行头颅CT 检查，开通静脉通路，进行补液输血扩充血容量纠正休克，及时清创，应用抗生素预防颅内感染，监护患者生命体征，保护心脏功能，完善心电图等各项检查，均行颅内压监测。对于符合手术指征的患者，在手术室进行血肿清除、去骨瓣减压等手术治疗。术后，给予营养支持和抗感染等综合治疗。

1.4 检测方法 患者入院后采集静脉血，置于EDTA抗凝采血管中，3 000 r/min，离心15 min，离心半径10 cm，收集上层血清，分装，-20℃保存，备用。酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清TSPO和Tau蛋白含量，严格按照ELISA试剂盒(美国Abcam公司产品)进行操作。酶标仪(美国Thermo 公司产品)检测在450 nm处的光密度(OD)，以标准物的浓度为横坐标，OD 值为纵坐标，绘出标准曲线，根据标准曲线计算血清TSPO和Tau蛋白含量。

1.5 观察指标 (1)比较两组的临床资料及生化指标；(2)分析sTBI患者预后的影响因素；(3)分析血清TSPO、Tau 蛋白含量与GOS 评分的相关性；(4)评估血清TSPO和Tau蛋白含量对sTBI预后的预测价值。

1.6 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析法分析预后的影响因素。采用Pearson 相关性分析研究TSPO和Tau 蛋白含量与GOS评分之间的相关性。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)评估血清TSPO和Tau蛋白含量对sTBI预后的预测价值。曲线下面积(area under curve，AUC)比较采用非参数秩和检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料及生化指标比较 预后不良组患者的糖尿病率、颅内血肿量、术后2个及以上并发症发生率、TSPO、Tau 蛋白含量明显高于预后良好组，GCS 评分明显低于预后良好组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 影响sTBI 患者预后的因素 对表1 中差异显著的因素进行赋值，并纳入多因素Logistic 分析，结果显示：颅内血肿量≥50 mL、术后并发症≥2个、血清TSPO 含量、血清Tau 蛋白含量是影响sTBI 患者预后的独立危险因素(OR=2.849，1.540，5.697，1.887)，见表2 和表3。

表1 预后良好组与预后不良组患者的临床资料及生化指标比较[±s，例（%）]

表1 预后良好组与预后不良组患者的临床资料及生化指标比较[±s，例（%）]

观察指标性别预后良好组(n=83)预后不良组(n=49)χ2/t值0.032 P值0.859男女年龄(岁)BMI(kg/m2)合并基础疾病类型高血压冠心病糖尿病致伤原因交通事故伤打击伤坠落伤其他损伤类型(部分患者合并2种或2种以上损伤)弥漫性轴索损伤脑挫裂伤硬膜下血肿脑内血肿颅内血肿量(mL)手术时间(min)术中出血量(mL)术后并发症(个)≥2＜2 GCS评分(分)TSPO(μg/L)Tau蛋白(pg/mL)56(67.47)27(32.53)63.25±5.36 26.27±1.32 33(67.35)16(32.65)62.68±6.58 25.92±1.43 0.542 1.427 0.589 0.156 12(14.46)7(8.43)7(8.43)9(18.37)2(4.08)10(20.41)0.352 0.919 3.937 0.553 0.338 0.047 45(54.22)17(20.48)10(12.05)11(13.25)29(59.18)7(14.29)8(16.33)5(10.20)0.309 0.795 0.479 0.269 0.579 0.373 0.489 0.604 9(9.47)34(35.79)19(20.00)33(34.74)59.69±2.56 107.32±14.32 659.36±32.79 4(6.78)22(37.29)9(15.25)24(40.68)73.25±3.33 104.25±15.47 670.23±28.41 0.342 0.035 0.551 0.551 26.240 1.155 1.931 9.420 0.559 0.851 0.458 0.458 0.001 0.250 0.056 0.002 8(9.64)75(90.36)6.67±1.21 1.08±0.22 232.27±27.56 15(30.61)34(69.39)5.43±0.96 3.17±1.19 496.00±32.38 6.123 15.595 49.739 0.001 0.001 0.001

表2 自变量赋值情况

表3 影响sTBI患者预后的多因素Logistic分析结果

2.3 TSPO 和Tau 蛋白含量与GOS 评分的相关性 经Pearson 相关性分析结果显示，sTBI患者TSPO和Tau 蛋白含量与GOS 评分呈负相关(r1=-0.479，P=0.037；r1=-0.556，P＜0.001)。

2.4 血清TSPO和Tau蛋白含量对sTBI预后的预测价值 TSPO、Tau 蛋白、TSPO 联合Tau 蛋白含量预测sTBI预后的曲线下面积AUC分别为0.777(95%CI=0.688～0.867)、0.764 (95%CI=0.668～0.859)、0.854(95%CI=0.776～0.932)；TSPO 联合Tau 蛋白含量预测sTBI预后的AUC大于单独TSPO、Tau蛋白含量的AUC(P＜0.05)，见表4和图1。

图1 TSPO、Tau 蛋白、TSPO 联合Tau 蛋白含量对sTBI 预后预测价值的ROC曲线

表4 血清TSPO和Tau蛋白含量对sTBI预后的预测价值

3 讨论

随着交通事故发生率不断攀升，sTBI发病率逐年增高，严重威胁各个年龄段人群的生命安全，给家庭和社会带来巨大的医疗负担[11]。目前，sTBI的治疗以手术治疗为主，手术通过清除血肿、降低颅内压，减少对患者神经系统的损害，但术后易出现感染、脑积水、反常性脑疝等并发症，患者死亡风险仍较高[12]。因此，寻找可靠的预测sTBI预后的生物学标志物有利于判断患者临床转归，便于及时调整治疗策略，提高患者生存率。

TSPO为外周苯二氮卓受体，参与机体内胆固醇识别和转运、细胞凋亡等多个生理及病理过程，颅脑损伤后或神经系统发生炎症反应时，血清TSPO升高[13]。而Tau蛋白是一类高度可溶的微管相关蛋白，大小为47～67 kDa，主要作用于轴突远端，通过异构和磷酸化控制微管的稳定性[14]。有研究称，颅脑外伤引起轴突受损，Tau蛋白由神经系统进入血液，故血液中Tau蛋白含量升高[15]。本研究发现预后不良组血清TSPO、Tau蛋白含量均高于预后良好组，与既往研究相符[16-17]。分析其原因为预后不良sTBI患者颅脑损伤程度更加严重，术后恢复速度较慢，TSPO、Tau 蛋白含量会呈现居高不下的水平。而GCS 量表常用于评估颅脑损伤患者死亡风险，但用于sTBI 患者的预后评估存在缺陷[18]。本研究结果显示GCS 评分低于预后良好组，血清TSPO、Tau 蛋白含量与GCS 评分负相关，表明TSPO、Tau 蛋白含量与sTBI 患者的临床结局密切相关，血清TSPO、Tau 蛋白含量可能是sTBI 患者预后的影响因素。对可能影响预后的因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示颅内血肿量≥50 mL、术后并发症≥2个、血清TSPO含量、血清Tau蛋白含量是影响sTBI患者预后的独立危险因素。中至重度颅脑外伤常伴有创伤性颅内出血，与普通患者相比，颅脑外伤合并颅内出血患者死亡风险显著增加，且出血量越大，预后越差[19]。临床上，采用去骨瓣减压术对颅内压升高的sTBI患者进行急救，但术后患者因颅骨缺损易出现脑膨出、脑积液等多种并发症，影响病情恢复，预后不佳[20]。颅脑外伤后，神经元、轴突和血管损伤增加，神经胶质细胞被激活，TSPO含量升高，引起细胞进行性损伤和死亡。创伤形成后，Tau蛋白在血清中蓄积，影响微管结构和轴突功能，并最终导致细胞凋亡增多[21]。本研究为进一步探究两者检测价值，通过绘制TSPO、Tau 蛋白、TSPO 联合Tau 蛋白预测sTBI 患者预后的ROC 曲线，结果发现血清TSPO、Tau 蛋白预测价值均较高，且TSPO 联合Tau 蛋白预测sTBI 预后的AUC 大于单独TSPO、Tau 蛋白，表明患者入院时检测血清中TSPO、Tau 蛋白含量能够在一定程度上判断患者预后情况，有助于及时改变临床治疗方案，改善患者临床结局。

综上所述，血清TSPO、Tau 蛋白含量是影响sTBI患者预后的独立危险因素，可以作为评估sTBI患者预后的参考指标。本研究所获得的判断预后不良的临界值对医生判断sTBI预后情况具有一定的参考价值，但是，本研究纳入的试验样本量较小，证据水平有限，在后续研究中需扩大样本量进行大规模、多中心临床试验来进一步验证该结论。