滋肾养胎方辅治对妊娠早期肾虚型高龄先兆流产孕妇症状积分、性激素水平和妊娠结局的影响

刘婉利，姜家英

安康市中医医院妇产科，陕西 安康 725000

近年来随着二胎政策的全面开放及受晚婚晚育等观念影响，高龄产妇比例明显上升[1]。高龄产妇随年龄增长，生殖能力降低，妊娠并发症及合并症增多，先兆流产风险增加[2]。西医认为早期先兆流产与染色体异常、内分泌、免疫等有关，多建议采用激素补充治疗，但对高龄先兆流产孕妇症状无明显改善作用[3-4]。中医学上将早期先兆流产归于“胎漏”、“胎动不安”等范畴，认为冲任损伤、肾虚、气血亏虚为其病机，治疗需重视补肾安胎[5]。滋肾养胎方系以补肾安胎为原则的中药组方，全方重视固胎元、补肾气，已有动物试验发现该方可促卵泡及黄体发育[6]，但对其用于高龄肾虚型早期先兆流产的价值鲜有报道。本研究拟对早期肾虚型高龄先兆流产孕妇在西医基础上辅以滋肾养胎方干预，并与常规西医治疗进行对照，旨在明确中西医联合治疗对早期先兆流产孕妇妊娠结局的影响，以期为肾虚型高龄先兆流产孕妇的治疗选择提供新依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年1月至2020年1月安康市中医医院收治的120例符合以下纳入与排除标准的肾虚型高龄先兆流产孕妇作为观察对象，按随机数表法分为A组和B组，每组60例。(1)早期先兆流产诊断标准[7]：①有停经史，停经12周以内，有或无早孕反应；②阴道少量流血，伴不同程度腰酸胀痛或小腹痛；③血妊娠检测阳性；④宫颈口未开，宫体软，超声提示子宫大小、孕囊或胚胎发育与孕周相符；⑤无息肉、阴道炎症等器质性病变。辨证分型标准：参照《中医妇产科学》[8]，属肾虚型辨证分型，以阴道少量出血、质薄、色黯淡，小腹坠痛，腰膝酸软为主症，以头晕耳鸣、小便夜频、面部暗斑或屡孕屡堕为次症，舌质淡黯，苔白，脉沉细、滑，尺弱。(2)纳入标准：满足以上诊断标准；年龄≥35岁；孕4～12 周；知情同意、自愿参与及配合研究。(3)排除标准：合并严重精神疾患；心肝肾肺器质性障碍；卵巢良恶性肿瘤；生殖系统畸形；合并子宫肌瘤或阴道宫颈疾病引起出血者；遗传或感染因素所致早期先兆流产；有误服或错服影响胎儿发育药物或食物者；难免流产、异位妊娠、葡萄胎者；确诊胚胎停育者；妊娠超过12 周。本研究获得安康市中医医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组孕妇均采用参考指南[9]给予黄体酮治疗。黄体酮肌注，20～40 mg/次，1 次/d，持续至胎儿成形。B 组孕妇在此基础上加用滋肾养胎方(汤剂)治疗，组方：太子参、菟丝子、桑寄生各30 g，白芍25 g，黄芩、女贞子、墨旱莲、生地黄、续断各15 g，白术、阿胶各10 g，甘草5 g，由我院中药房配制，水煎2 h，去渣，保留药液300 mL，分早晚2次温服，疗程为4 周。两组均叮嘱患者适当卧床休息，合理饮食，忌辛辣刺激，禁房事，定期复查。

1.3 观察指标与评价(检测)方法

1.3.1 中医症状及体征 按照《中药新药临床研究指导准则》[10]对治疗前、疗程结束两组孕妇的主症、次症量化积分进行评估，包括阴道出血、小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、夜尿频多等症状，每项0～3分，分别代表症状出现的频度，评分越高，表示症状越严重。

1.3.2 性激素水平 治疗前及疗程结束1周、2周、4 周均采集两组孕妇的外周血标本，采用电化学发光法测定血清孕酮(progesterone，P)、雌二醇(estradiol，E2)、人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)水平。

1.3.3 妊娠结局 (1)短期预后：疗程结束后3个月，观察两组孕妇的短期妊娠预后情况，统计难免流产、继续妊娠比例。(2)妊娠结局：所有产妇均随访至妊娠结束，记录两组孕妇的妊娠结局(子痫前期、前置胎盘、胎盘黏连、产后出血、早产及新生儿不良结局)。

1.3.4 生活质量 治疗前、疗程结束1周、疗程结束3 个月均采用简明健康状况调查量表(short form of 36，SF-36)[11]评定两组孕妇的生活质量的变化，量表包含生理机能、生理职能、一般健康状况、精力、社会功能、精神健康、躯体疼痛、情感职能等方面，得分越高，表示生活质量越好。

1.3.5 安全性监测 治疗期间均监测两组孕妇的肝肾功能、血尿常规，统计不良反应发生情况。

1.4 疗效评定 按《中医内科常见病诊疗指南》[12]对两组孕妇的治疗效果进行评价。治愈：治疗5 d内阴道流血停止，主要症状及体征消失，超声检查提示胚胎大小、子宫大小与孕周相符，体温正常，中医症状积分较基线降低≥95%，孕12周胎儿发育正常；显效：治疗1周内阴道出血停止，症状减轻，超声检查提示胚胎大小、子宫大小与孕周相符，中医症状积分较基线降低70%～94%，孕12 周胎儿发育正常；有效：治疗10 d内阴道出血停止，症状减轻，超声检查提示胚胎大小、子宫大小与孕周基本相符，症候积分较基线减少30%～69%，体温随黄体期波动；无效：未达上述标准，症状及体征无改善或加重，超声检查提示胚胎大小、子宫大小与孕周基本相符或低于孕周，胚胎停育或发育不良或流产。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率分析；计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间两两比较采用独立样本t检验；3个以上时间点重复测量数据采用重复测量方差分析，组内比较采用LSD-t 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的一般资料比较 两组孕妇的年龄、停经时间、自然流产史、宫腔手术史及体质量比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的一般资料比较[±s，例（%）]

表1 两组孕妇的一般资料比较[±s，例（%）]

组别A组B组t/χ2值P值例数60 60年龄(岁)39.52±4.66 40.12±5.07-0.675 0.501停经时间(d)43.51±7.65 44.57±8.23-0.731 0.466自然流产史(例)26(43.33)24(40.00)0.137 0.711宫腔手术史(例)18(30.00)19(31.67)0.039 0.843体质量(kg)59.52±10.74 61.01±12.67-0.695 0.489

2.2 两组孕妇治疗前后的中医症状和体征积分比较 治疗前，两组孕妇的阴道出血、小腹坠痛、腰膝酸软、头晕耳鸣、夜尿频多症状积分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；疗程结束后，两组孕妇的上述各项积分均较治疗前降低，且B组疗程结束后的各项积分明显低于A组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组孕妇治疗前后的中医症状和体征积分比较（±s，分）

表2 两组孕妇治疗前后的中医症状和体征积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

症状阴道出血P值0.655＜0.001 0.403＜0.001 0.556＜0.001 0.745＜0.001 0.527＜0.001小腹坠痛腰膝酸软头晕耳鸣夜尿频多时间治疗前疗程结束治疗前疗程结束治疗前疗程结束治疗前疗程结束治疗前疗程结束A组(n=60)2.36±0.57 1.01±0.31a 2.47±0.36 1.34±0.43a 2.25±0.52 0.96±0.27a 2.31±0.63 1.13±0.36a 2.27±0.46 1.35±0.38a B组(n=60)2.41±0.65 0.45±0.13a 2.53±0.42 0.67±0.22a 2.31±0.59 0.42±0.11a 2.35±0.71 0.53±0.15a 2.33±0.57 0.83±0.25a t值-0.448 12.904-0.840 10.745-0.591 14.347-0.326 11.917-0.635 8.855

2.3 两组孕妇治疗前后的性激素水平比较 治疗前，两组孕妇的血性激素水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；疗程结束后不同时间两组孕妇的性激素水平均上升，组内不同时间比较差异有统计学意义(P＜0.05)；B 组孕妇疗程结束1 周、2 周、4 周的E2、β-HCG水平明显高于A组，疗程结束1 周、2周B组孕妇的P 水平明显高于A 组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组孕妇治疗前后的性激素水平比较（±s）

表3 两组孕妇治疗前后的性激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与同时间A组比较，bP＜0.05。

组别A组例数60 B组60时间治疗前疗程结束1周疗程结束2周疗程结束4周治疗前疗程结束1周疗程结束2周疗程结束4周F值组间/时间/交互P值组间/时间/交互P(ng/mL)22.65±7.11 30.25±6.35a 34.15±4.95a 37.52±5.97a 23.34±6.78 36.98±4.55ab 39.63±5.17ab 38.52±6.69a 78.661/38.672/17.737均＜0.001 E2(ng/L)432.52±105.65 1472.25±262.74a 2026.52±375.26a 2674.71±410.75a 439.74±120.79 1997.52±341.26ab 2689.63±460.57ab 3278.52±575.26ab 110.494/60.296/52.336均＜0.001 β-HCG(mIU/mL)17856.25±4650.78 105226.52±15791.56a 147515.96±17856.25a 198775.25±19198.52a 17985.98±4987.52 146145.26±36251.14ab 190571.54±40475.26ab 251745.26±50657.74ab 295.964/146.343/99.620均＜0.001

2.4 两组孕妇的治疗效果比较 B 组孕妇的治疗总有效率为96.67%，明显高于A 组的80.00%，差异有统计学意义(χ2=6.549，P=0.010＜0.05)，见表4。

表4 两组孕妇的治疗效果比较（例）

2.5 两组孕妇的妊娠结局比较 B 组孕妇的继续妊娠率明显高于A组，早产率明显低于A组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组孕妇的前置胎盘、胎膜早破、胎盘黏连、产后出血发生率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

表5 两组孕妇的妊娠结局比较[例（%）]

2.6 两组孕妇治疗前后的生活质量比较 治疗前，两组孕妇SF-36 评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；疗程结束1周、结束3个月，两组孕妇的SF-36评分均较基线上升，且B 组孕妇疗程结束1 周、结束3 个月SF-36评分明显高于A组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组孕妇治疗前后的生活质量比较（±s，分）

表6 两组孕妇治疗前后的生活质量比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与同时间A组比较，bP＜0.05。

组别A组SF-36 71.52±10.65 79.98±8.36a 87.96±10.11a 72.47±11.69 86.62±7.63ab 93.52±5.57ab 78.769/34.736/15.937均＜0.001例数60 B组60时间治疗前疗程结束1周疗程结束3个月治疗前疗程结束1周疗程结束3个月F值组间/时间/交互P值组间/时间/交互

2.7 两组孕妇的不良反应比较 两组孕妇的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=3.733，P=0.053＞0.05)，见表7。

表7 两组孕妇的不良反应比较（例）

3 讨论

祖国医学认为妊娠为男女精血有机结合的过程，肾气充盛、天癸成熟、冲任通达是妊娠的前提。《周易》指出：“男女媾精，万物化生”。《素问》云：“女子二七天癸至，任脉通，太冲盛，月事下，故有子……丈夫二八肾气盛，天癸至，精壮，阴阳调和，故有子”，均表明脏腑气血阴阳协调，男女肾气充盛，天癸成熟，经调精壮，孕胎方可得到滋养与成熟[13]。而肾为先天之本，主藏精，系生殖胞络，是五脏阴阳之本，调控机体代谢及生理活动。肾气盛衰直接影响冲任、胞宫及天癸功能，主胞宫藏泻。肾气盛则冲任通达，经畅，可摄精为气血；肾气衰，则天癸竭，血海亏虚，经断无子，胎失所养，遂致胎漏、胎动不安[14]。中医认为先兆流产的发生多因先天禀赋不足，肾气肾阳不足或肾阴亏虚，气血生化乏源，胚胎失养，胎元不固，或热伤冲任，淤积胞络，伤胎气，损胎元，以致流产，尤其高龄孕妇黄体功能不足育龄期女性，肾气更虚弱，系胎无力，固摄乏力，更易出现滑胎[15]。

在治疗早期先兆流产方面，西医治疗多围绕黄体功能不全展开，以激素替代疗法干预，通过刺激孕激素分泌，减轻腰膝酸软、小腹坠痛等症状，但无法从根本上调理高龄先兆流产孕妇羸弱体质[16]。祖国医学认为妊娠为肾气充盛、天癸成熟、冲任通达是妊娠的前提。现代中医观点亦提出“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴学说，认为肾主导生殖轴功能，肾衰则天癸-冲任-胞宫生殖轴功能失调，遂致胎动不安[17]。故肾虚型早期先兆流产需以补肾为治法，兼以养胎。

本实验选取滋肾养胎方进行研究，该方在妇科专家罗教授经验方[18]基础上演变而来，前期发现有补肾固胎之效。但鲜少有报道将其用于高龄孕妇中。本研究中，A组单用西医疗法，B组在此基础上加用滋肾养胎方，结果表明B组孕妇的整体疗效优于A组，说明加用滋肾养胎方可明显改善患者阴道出血、腹痛、腰膝酸软等症状，同时促使雌激素水平升高及稳定，以满足胚胎发育需求，证实在常规西医治疗基础上加用滋肾养胎方可进一步稳定高龄先兆流产孕妇性激素水平，有助于安胎、固胎。考虑原因为：滋肾养胎方中以太子参、菟丝子、桑寄生为君药，其中菟丝子固摄冲任、补肾益精，肾盛方可萌胎。现代药物研究发现，菟丝子主要成分黄铜、氨基酸等具备雌激素样活性，可改善卵巢黄体功能[19]。桑寄生补益肝肾，强筋骨，安胎元，其黄酮类、三萜类及生物碱类成分存在抗氧化、抗衰老、调节免疫等功效[20]。太子参则益气健脾，以后天养先天，先后天同补，生化气血以摄精，强安胎之效[21]。以白芍、黄芩、女贞子、墨旱莲、生地黄、续断等为臣药，其中白芍养血调经，平抑肝阳；黄芩清热燥湿，泻火安胎；女贞子补益肝肾，清热滋阴；墨旱莲滋补肝肾；生地黄滋阴生津；续断补肾阳、益肾气、固胎元。且经研究证实，续断生物碱成分可抑制妊娠大鼠平滑肌收缩，减轻子宫紧张度[22]。白术、阿胶为佐药，其中白术补气健脾安胎，药理研究发现，白术主要提取物可抑制子宫平滑肌收缩，降低子宫兴奋性[23]；阿胶滋阴养血、固胎元[24]。以甘草为辅药，有补脾益气之效，诸药调和，共奏滋阴补肾、益气养血、固摄安胎之效。

从短期预后来看，B 组孕妇的继续妊娠率高达96.67%，明显高于A 组，提示加用滋肾养胎方可提高高龄早期先兆流产孕妇保胎成功率，疗效优于单用西药，考虑加用滋肾养胎方全方有滋阴固胎、益气养血之效，生津补血，有助于改善卵巢摄胎功能，提高妊娠成功率。此外，在生活质量方面，疗程结束不同时间B组孕妇的总体生活质量评分上升幅度较A组明显，考虑加用滋肾养胎方可通过提高保胎成功率，稳定胚胎发育，减轻高龄孕妇紧张、焦虑心理，消除其负性情绪，促使其恢复正常生活，进而助于其生活质量的改善。在妊娠结局方面，B组孕妇的早产率略低于A组，但未呈现统计学差异，后续需增加样本量研究加用滋肾养胎方是否可改善远期妊娠预后；而两组孕妇其他不良结局发生率相似，同时用药不良反应发生率类似，表明加用滋肾养胎方治疗早期先兆流产安全可行。

综上所述，对高龄肾虚型早期先兆流产孕妇在西医常规治疗基础上滋肾养胎方有助于改善孕妇先兆流产症状及体征，提高性激素水平，改善近期妊娠预后，优化孕妇生活质量，安全性肯定，但对远期妊娠结局的影响尚待扩充样本数量进一步论证。