慢性HBV感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展

王涵，翟祥军,2

(1.南京医科大学 公共卫生学院，江苏 南京 211166； 2.江苏省疾病预防控制中心，江苏 南京 210009)

肿瘤是威胁人类健康的重大公共卫生问题之一，据全球癌症统计估计，2020年全球有新发肿瘤患者1 930 万人，因肿瘤死亡1 000万人[1]。结肠癌、胃癌、肝癌、直肠癌、食管癌等消化系统肿瘤在全球肿瘤发病谱前十位中占据了五席，死亡谱前十位中占据了七席[1]。2022年中国预期癌症诊断和死亡数据已由国家癌症中心进行分析报道[2]：我国新发肿瘤患者479万余例，因肿瘤死亡319万余例；肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌为发病率前五位肿瘤，占全部肿瘤新发病例的59%；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌是导致癌症死亡的前五位肿瘤，占癌症死亡总数的69.2%。在我国发病和死亡前五位肿瘤中，消化系统肿瘤就占到了3～4个，其发病和死亡所占比例均高于世界平均水平。

消化系统各恶性肿瘤的发病机制不同，病因也较为复杂，除遗传因素外，环境、生活方式和Epstein- Barr病毒、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)等病原感染因素均与消化系统肿瘤的发生有关[3- 5]。在病原感染与消化系统肿瘤的关系中，幽门螺杆菌感染与胃癌、HBV及HCV与肝癌的关系最为明确，WHO的国际癌症研究机构(IARC)已将HBV、HCV、幽门螺杆菌等病原体确定为Ⅰ类致癌原，即直接导致人或动物患癌的物质[6]。HBV或HCV感染除可导致肝癌外，其与消化系统中肝外肿瘤的发生也有关联。2019年，HBV感染的全球患病率约为4.1%，我国的患病率约为7.8%[7]，远高于世界平均水平。HBV感染是危害我国居民健康的重大公共卫生问题之一，目前已经针对HBV导致的慢性感染及肝硬化、肝癌的病因和抗病毒治疗开展大量研究，由于发现HBV存在于肝脏细胞同时也在胃黏膜、结直肠黏膜、胰腺组织中被检出[8]，慢性HBV感染与消化系统肝外恶性肿瘤的关系也逐渐受到了广泛关注。为全面了解慢性HBV感染与包括肝癌在内的消化系统肿瘤相关关系的流行病学研究进展，作者以“Hepatitis B virus”“extrahepatic cancer”“tumours of the digestive system”“gastrointestinal cancers”“gastric cancer” “colorectal cancer”“liver cancer”“hepatocellular carcinoma”“esophagus cancer”“pancreatic cancer”“乙肝病毒”“肝外肿瘤” “消化系统肿瘤”“胃肠道肿瘤”“胃癌”“结直肠癌”“肝癌”“食管癌”“胰腺癌”等为关键词，语种限定为中文和英文，系统检索PubMed、中国知网及万方等公共资源数据库的相关文献。本综述共纳入HBV感染与消化系统主要肿瘤关联的文献34篇，其中队列研究19篇、病例对照研究12篇、相关综述3篇。对纳入文献的基本信息、影响相关癌症的危险因素以及慢性HBV感染与消化系统肿瘤间的流行病学关系进行摘录整理及汇总评价，以期全面了解慢性HBV感染与常见消化系统恶性肿瘤的关系，为开展后续研究和改进防控措施提供依据。

1 慢性HBV感染与肝癌

Beasley等[9]于1981年在中国台湾开展的队列研究显示，慢性HBV感染显著增加肝细胞癌(HCC)的发病风险，这是最早明确了HBV为HCC致病因子的人群研究，此后包括中国在内的多个人群研究均证实了HCC的发生与慢性HBV感染有关[10- 11]。慢性HBV感染是导致HCC的主要致病因素，2019年，据全球疾病负担、伤害和危险因素的研究估计，全球40%的HCC发病可归因于HBV感染，在中国该归因度高达65%[7]。慢性HBV感染与HCC发生相关关系的流行病学研究取得了许多重要进展。中国台湾REVEAL- HBV研究团队于2006年开展了一项以人群为基础的大型前瞻型队列研究[12]，经过长达11.4年随访，明确了以HBV DNA阴性为对照，中高HBV DNA水平会导致HCC发病风险升高，且存在明确的剂量- 反应关系；研究表明，血清HBV DNA水平是HCC独立的风险预测因子，HBV DNA水平成为慢性HBV感染者评价抗病毒治疗效果和预测HCC发病风险的重要指标。在与HCC有关的病毒因素中，病毒基因型和突变是影响其发病风险的另外两个重要因素[13- 14]。2021年报告了一项在1 185名美国阿拉斯加原居民中开展的慢性HBV感染者队列研究，平均随访35年，队列随访研究结果显示，以基因型B、D为对照组，基因型F的HCC发病风险为对照组的12.7倍(RR=12.7，95%CI为6.1～26.4)、基因型C为10.6倍(RR=10.6，95%CI为4.3～26.4)、基因型A为2.9倍(RR=2.9，95%CI为1.0～8.0)[15]。而2004年在中国香港开展的一项慢性HBV感染者队列研究显示，基因型C感染者HCC的发病风险是基因型B的2.84倍(RR=2.84，95%CI为1.05～7.72)[16]。病毒突变也是影响致病性的一个重要因素，HBV由4个开放读码区构成，包括PreS/S、PreC/C、P和X，另外还包括4个启动子(SP1、SP2、XP、CP)和2个增强子(EnhⅠ、EnhⅡ )。一项针对亚洲人群中的Meta分析显示，HBV preS1、preS2 缺失突变和 preS2 起始密码子突变导致 HCC 的发生风险分别是对照组(未发生突变)的2.42倍(ORs=2.42，95%CI为1.25～4.68)、3.36倍(ORs=3.36，95%CI为2.04～5.55)和2.47倍(ORs=2.47，95%CI为1.15～5.27)[17]。位于PreC区的CP中的基本核心启动子区(BCP)在病毒复制、装配中起关键作用，综合文献报告显示该突变可导致 HCC发病风险升高[18]。在韩国C型HBV慢性感染者中开展的一项回顾前瞻性队列研究显示，HBV X基因的C1653T、T1753V，T1753V突变可显著增加HCC发病风险，且与S区的缺失突变、C区突变G1896A有协同作用[19]，在另一项病例对照研究中， X基因中较为常见的17个突变位点中，G1386A、A1762T、A1764A突变增加HCC发病风险，A1762T、A1764A双突变和G1386A、A1762T、A1764A三突变的HCC发病风险分别是对照组的3.75倍(OR=3.75，95%CI为1.10～12.77)、5.34倍(OR=5.34，95%CI为1.65～17.31)[20]。由于HBV病毒在复制过程中有mRNA逆转录过程，导致病毒易于突变、突变位点多，对于部分常见突变位点与HCC发生的关系形成了较为一致的结论，但由于HBV基因型多达8种，相同突变位点在不同基因型、不同人群中的作用可能有差异，另外病毒的突变位点多，若干突变位点的功能及与感染疾病进展的关系尚需持续开展研究。

2 慢性HBV感染与结直肠癌

2020年Su等[21]报告了在中国台湾开展的一项HBV感染与结直肠癌发病风险关系的大型回顾性病例对照研究，该研究的数据来源于台湾的国民健康保险数据库，病例组为69 478例结直肠癌新诊断患者(排除HIV、HCV感染者)，根据病例组年龄和性别按1∶1的比例匹配未诊断为结直肠癌的对照组，结果显示HBV感染可导致结直肠癌的发病风险增加27%(OR=1.27，95%CI为1.20～1.33)，这种关系在男性和女性中相似，且随年龄增加而降低。因此在HBV感染年轻患者中监测结直肠癌发病至关重要。Kamiz等[22]在中国台湾开展了基于100万人健康保险数据库2000(LHID2000)的长期队列研究，研究慢性HBV感染与肝外肿瘤发病风险的关系，结果显示慢性HBV感染者结直肠癌的发病风险是对照组的1.36倍(HR=1.36，95%CI为1.09～1.70)。在我国唐山开滦矿业集团职工健康体检人群中开展的一项大型前瞻性队列(开滦队列)研究结果同样显示，HBV感染与结直肠癌的发病风险之间存在显著关联[23]。该研究共有93 390 名符合要求的随访对象被纳入研究，平均随访11.8年，结果显示，慢性HBV感染可导致结直肠癌的发病风险升高85%(HR=1.85，95%CI为1.15～2.96)，在竞争风险分析中也观察到类似结果(HRSD=1.77，95%CI为1.11～2.84；HRCS=1.79，95%CI为1.13～2.91)。在中英合作的50万人规模的中国慢性病前瞻性研究队列(China Kadoorie Biobank，CKB)中，也开展了慢性HBV感染与所有肿瘤发病风险关系的研究[24]，在纳入观察的49.6万余人的队列人群中，经过平均8.8年随访(队列随访440万人年)，结果显示慢性HBV感染者的结直肠癌发病风险是未感染者的1.42倍(HR=1.42，95%CI为1.12～1.81)，但该结果未能在同一研究中的两个小规模验证队列中得到验证。在加拿大不列颠哥伦比亚肝炎测试队列(BC- Hepatitis Testers Cohort，BC- HTC)中开展了一项HBV、HCV、HIV单独或共感染与多个消化系统肿瘤发病风险关系的研究[25]，该研究纳入了65万余名均检测了以上3个病毒感染状况的体检对象，平均随访了11年，比例风险模型分析显示，HBV单独感染导致结直肠癌的发病风险是未感染者的2.47倍(HR=2.47，95%CI为1.85～3.28)。在韩国开展了一项以肿瘤登记系统为基础的大型病例对照研究，该研究包括95 034 例非HCC肿瘤病例和118 891例无肿瘤对照者，未发现HBV感染与结直肠癌的发病风险有关(OR=1.13，95%CI为0.90～1.42)[26]，但在另一项利用韩国国民健康保险服务- 全国样本队列开展的慢性HBV、HCV感染与肝外肿瘤发病风险关系研究中，入组53.7万余人，平均随访8年，结果显示慢性HBV感染可导致结直肠癌发病风险升高(HR=1.21，95%CI为1.03～1.42)[27]。尽管有关慢性HBV感染与结直肠癌发病风险关系的流行病学研究结论不完全一致，但几项大型队列或病例对照研究来源于不同地区和人群，结果均显示慢性HBV感染可增加结直肠癌的发病风险，慢性HBV感染是否可导致结直肠癌发病风险增加值得高度关注和进一步验证。

3 慢性HBV感染与胃癌、食管癌

我国中山大学癌症中心[28]开展了一项HBV感染与胃癌发病风险关系的病例对照研究，该研究纳入580例胃癌病例和580例非肿瘤病人对照，多因素分析结果显示慢性HBV感染导致胃癌的发生风险显著增加(OR=1.49，95%CI为1.06～2.10)，该研究还提示了隐匿性HBV感染可能导致胃癌发病风险增加(OR=1.50，95%CI为0.91～2.48)。美国利用SEER数据库[The Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) Program of the National Cancer Institute]并关联医疗保险(Medicare)数据库开展了一项老年人HBV感染与肿瘤关系的大型病例对照研究[29]，该研究纳入了1993—2013年系统登记的恶性肿瘤病例1 825 316 例，按年龄、性别等因素匹配随机选择了200 000 例非肿瘤对照者，结果显示，慢性HBV感染可增加胃癌发病风险(OR=1.19，95%CI为1.03～1.37)，但与食管癌的发病风险无关(OR=0.98，95%CI为0.79～1.23)。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)等机构的研究团队利用美国4个慢性HBV感染者队列开展恶性肿瘤发病率前瞻性队列，共纳入5 773例慢性HBV感染者，平均随访6.3年，胃癌的标准化年龄调整发病率为16.1/10万，显著高于同期18个州的SEER(SEER 18)及国家肿瘤登记项目(NPCR)数据库中普通人群胃癌标准化年龄调整发病率(2.0/10万)，慢性HBV感染者胃癌的发病风险比普通人群高6.96倍(SRR=7.96，95%CI为7.71～8.20)[30]。在中国CKB队列[24]的慢性HBV感染与肿瘤发病风险关系研究中，与未感染者相比，慢性HBV感染者胃癌的发病风险增加了41%(HR=1.41，95%CI为1.11～1.80)。CKB队列研究团队[31]开展的另一项病例对照研究纳入了50 392例恶性肿瘤病例和11 361例无肿瘤对照者，结果显示，慢性HBV感染可导致包括HCC、食管癌、胃癌、胰腺癌等8种恶性肿瘤的发病风险升高，其中食管癌(OR=1.32，95%CI为1.13～1.54)、胃癌(OR=1.46，95%CI为1.30～1.65)、胰腺癌(OR=1.37，95%CI为1.13～1.65)发病风险分别升高32%、46%、37%。该项研究[31]还针对20种肝外肿瘤与HBV感染的关系进行了Meta分析，共纳入13个队列研究、40个病例对照研究，汇总结果显示，慢性HBV感染可导致胃癌发病风险升高23%(OR=1.23，95%CI为1.14～1.33)，且不同国家人群HBV感染与胃癌发病危险性的关系一致。但在开滦队列中开展的前瞻性队列研究中未发现胃癌发病风险与HBV感染有关(HR=1.20，95%CI为0.64～2.25)[32]。此外，中国四川华西医院[33]开展了一项病例对照研究，探讨HBV感染血清标志物与肝外消化系统肿瘤发病风险的关系，该研究回顾性收集了胃癌、小肠癌、结肠癌、肛门癌、胆道癌和胰腺癌患者4 748例，及同期健康成人对照者57 499例的资料，结果显示，与对照组相比，HBsAg阳性使胃癌的发病风险升高(OR=1.39，95%CI为1.05～1.85)，而HBsAb阳性使胃癌的发病风险降低(OR=0.72，95%CI为0.61～0.85)。现有的几项大型病例对照研究或队列研究结果均显示，慢性HBV感染导致胃癌的发病风险升高。HBV感染是胃癌发生危险因素的证据较为充分，但现有流行病学研究表明HBV感染与食管癌发病风险有关的证据有限。

4 慢性HBV感染与胰腺癌

胰腺位于肝脏附近并与其共用血管和导管，为微生物的迁移提供可能。1980年由于在HBV感染患者的胰液中检测到HBsAg，首次提供了HBV可能在胰腺复制的证据[34]，随后在胰腺腺泡细胞的胞质中发现HBsAg和HBcAg[8]，在胰腺组织中发现HBV DNA整合[35]，这一系列证据均提示HBV感染与胰腺癌的发生可能存在联系。2008年美国MD安德森肿瘤中心[36]报告了首个有关HBV感染与胰腺癌相关关系的病例对照研究，结果显示，单独抗- HBc阳性的HBV既往感染者胰腺癌发病风险为HBV未感染者的4倍(OR=4.0，95%CI为1.4～11.1)，首次通过流行病学研究提示HBV感染与胰腺癌发病风险可能有关。中国台湾REVEAL队列是首个研究慢性HBV感染与胰腺癌发病关系的队列研究[37]，共纳入符合入组条件的对象22 471例，其中HBsAg阳性3 930例，HBsAg阴性18 541例，队列自1991年入组，随访至2007年，平均随访15年，结果发现，HBsAg阳性人群的胰腺癌发病风险是HBsAg阴性人群的近2倍(HR=1.95，95%CI为1.01～3.78)，且HBV复制活跃者(HBsAg阳性且HBV- DNA≥300 copies·ml-1)胰腺癌的发病风险更高(HR=2.44，95%CI为1.20～4.95)。此后在不同国家和地区的人群中开展了多个HBV感染与胰腺癌发病风险关系的病例对照研究或队列研究，在前述的CKB前瞻性队列研究[24]中，HBsAg阳性者胰腺癌发病密度为0.13/10万人年，HBsAg阴性者胰腺癌发病密度为0.11/10万人年，HBsAg阳性者胰腺癌发病率的风险较HBsAg阴性者增加65%(HR=1.65，95%CI为1.03～2.65)。开滦队列研究中也获得了与CKB队列研究相似的结果[32]。在前述加拿大BC- HTC队列研究中[25]，慢性HBV感染者胰腺癌的发病率高于与未感染者，但未达到统计学显著性水平(HR=1.58，95%CI为0.88～2.85)。而在中国台湾纵向健康保险数据库2000(LHID2000)慢性HBV感染与肝外肿瘤关系的队列研究中，慢性HBV感染者导致胰腺癌的发病风险升高1.73倍(HR=2.73，95%CI为1.73～4.31)[22]。但在日本和丹麦开展的两项队列研究均未发现HBV感染与胰腺癌发病风险有关[38- 39]。日本的队列为20 360人，平均随访16年，未发现HBV既往感染与胰腺癌发病风险有关(HR=1.22，95%CI为0.81～1.84)[38]。丹麦的队列研究纳入了丹麦病毒性肝炎实验室队列(The Danish viral hepatitis laboratory cohort，DANVIR)中的4 345例HBsAg阳性者作为队列暴露组，并按年龄和性别匹配了26 070例HBsAg阴性者作为队列对照组，平均随访了8年，共确诊33例胰腺癌病例，其中HBsAg阳性队列中4例，研究未发现HBV慢性感染引起胰腺癌发病风险有关(OR=0.9，95%CI为0.3～2.5)[39]。在美国亨利福特医疗集团开展的一项回顾性队列研究中，共纳入34 264例对象，其中HBV既往感染者5 141例、当下处于感染状态404例，观察期13年，单因素分析发现既往HBV感染导致胰腺癌发病风险升高(HR=1.83，95%CI为1.15～2.89)，但多因素分析显示既往HBV感染与胰腺癌发病风险无关(HR=1.41，95%CI为0.88～2.27)[40]。其它多个有关HBV与胰腺癌发病风险关系的队列或病例对照研究也存在不一致的结果[41- 45]。2021年Liu等[46]在PubMed、Cochrane library及Embase数据库上，检索用英文发表的有关HBV感染与胰腺癌关系的关联研究，检索至2020年7月，随后开展 Meta分析。共纳入17项研究，其中7项病例对照研究、10项队列研究，前文述及的研究[22,24,32,36- 45]也被纳入到该Meta分析中，研究人群以中国人群为主。合并分析结果显示HBsAg阳性或HBV DNA血清阳性者患胰腺癌的风险显著增加，RR=1.39(95%CI为1.19～1.63)。分析还显示，不同研究在HBV感染导致的胰腺癌风险结果上存在明显异质性，表现为队列研究高于病例对照研究，以人群为基础的研究高于以医院为基础的研究，亚洲人群高于其它地区人群，欧洲和大洋洲人群中的研究未表现为HBV感染与胰腺癌发病风险有关。

5 总结和展望

通过系统回顾HBV病毒感染与消化系统常见肿瘤关系的研究进展，为我们提供了HBV感染导致健康危害更加全面的视野。慢性HBV感染导致的肝脏疾病为其主要健康危害，除本文中提及的包含病毒基因型、突变等在内的相关病毒自身特征外，HCC的发病还涉及许多其他重要因素，是病毒、宿主和环境因素长期共同作用的结果。许多人群研究分析了这些因素，有关研究结果也应用到慢性HBV感染导致HCC的多因素风险预测模型的构建中[45]。但目前关于HBV感染相关HCC的研究仍有许多问题有待阐明，如不同NAs长期治疗对肝硬化逆转及HCC发生率的影响等。除HCC外，作者概述了慢性HBV感染与消化系统肝外常见肿瘤关系的流行病学研究结果。综上所述，有足够的流行病学证据证明，慢性HBV感染与胃癌及胰腺癌的发病风险升高有关。但是关于慢性HBV感染与结直肠癌及食管癌发病风险关系的流行病学证据，尚需高质量的大型病例对照研究或队列研究进一步解释说明。多数消化系统恶性肿瘤在发病早期症状不明显，极易误诊，多数病例一旦确诊就已经是错过最佳手术治疗时间的晚期阶段。在我国慢性HBV感染人数众多，因此进一步研究HBV感染与消化系统恶性肿瘤的关系至关重要。目前在该研究领域还有相当多的科学问题需要解决，在病毒学、流行病学、致病机制、治疗药物等方面尚需继续深入研究。