抗凝药物在肿瘤患者预防静脉血栓栓塞症的研究进展

韩娟娟，贾琼，王晶，王真真，胡晓燕

滨州医学院附属医院药学部，山东滨州 256600

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）其发病原因复杂，在肿瘤患者中尤为多见。在恶性肿瘤患者中VTE的发生率为4%～20%，其发生血栓的风险较正常人群高达4～6倍，约15%的肿瘤患者会出现一次VTE，VTE已成为肿瘤患者中除肿瘤因素外造成其死亡原因中的第二大原因[1]。近年来，随着肿瘤生物学的发展、诊疗水平的提高延长了肿瘤患者的生存时间，但肿瘤患者发生VTE的风险也随之升高[2]。如何预防肿瘤患者静脉血栓栓塞症已受到越来越多的临床研究者的重视，已成为肿瘤学界的热点问题。肿瘤患者发生VTE多提示其预后不良，患者在血栓及血液高凝状态下可促进肿瘤的复发转移[3]。在临床上抗凝药物是VTE预防治疗的首选药物，在很大程度上可以避免VTE的发生。因此，对肿瘤患者选择适宜的抗凝药物进行预防治疗至关重要。基于此，本研究就抗凝药物在肿瘤患者预防静脉血栓栓塞症的研究进行综述，以期为临床肿瘤患者预防静脉血栓栓塞症提供参考。

1 肿瘤并发VTE的危险因素

1.1 患者相关因素

肿瘤并发VTE的患者相关因素中包括患者的年龄、性别及BMI。崔松平等[4]对肿瘤术后静脉血栓栓塞症相关危险因素分析研究结果显示，年龄是肿瘤患者并发VTE的单因素，高龄肿瘤患者较其他年龄段患者更易发生VTE。一项调查研究发现，性别是影响男性患者发生静脉血栓的风险因素之一，其中男性患者发生VTE的风险与女性的比例为2.1∶1。杨兴国等[5]在对静脉血栓栓塞症的影响因素调查分析中认为高BMI（BMI≥30 kg/m2）是肿瘤患者相关VTE的危险因素。

1.2 肿瘤相关因素

美国一项研究报告显示，VTE的发生率在不同类型的肿瘤有差别。其中胰腺癌发生VTE风险最高[6]。另外不同分期肿瘤的VTE发生率也有所差别。何丽丽等[7]在对不同分期肿瘤合并静脉血栓栓塞症的关系研究中结果显示，晚期远处转移的肿瘤患者发生VTE风险较早期非远处转移患者高，可适当提高检测频率，以监测其血栓状态。刘倩倩等[8]的研究也证实肿瘤扩散与癌症患者VTE发生相关。

1.3 治疗相关因素

放化疗、手术、靶向治疗及深静脉置管等都是临床上肿瘤患者常见的治疗方法。由于肿瘤细胞死亡后会对外释放促凝物质和炎症细胞因子，会导致在治疗后患者血液凝集，促进局部血凝物质浓度的增加，从而加速血栓形成。另外铂类化合物是放化疗常用药物，铂类化合物的应用会导致血管内皮细胞损伤，从而导致机体凝血机制的启动，使得血小板沉积于血管壁受损处，促进和加速血栓形成。另外Nitta S等[6]研究发现经过放疗治疗的肿瘤患者其发生血栓的风险是未接受放疗治疗的肿瘤患者的2倍。其原因在于肿瘤患者在放疗前实行PICC置管，行PICC置管将会加重血液的高凝状态，导致VTE发生概率上升，影响后续治疗。另外其原因还可能与导管直接损伤血管内皮及局部血流状态改变有关。有关文献报道，肿瘤患者在进行手术或放化疗治疗后的3～6个月是其血栓高发时期。唐亮等[9]研究结果显示，有靶向治疗史患者发生VTE的概率均比单纯化疗的患者高。

2 肿瘤并发VTE的预防措施

2.1 机械预防

目前临床上常用的VTE机械预防是梯度弹力袜和间歇充气加压泵。对VTE的预防措施主要原理是通过模拟人体活动时腿部或足底肌肉收缩过程中对下肢静脉产生压迫作用，帮助下肢静脉血液回流，减少血液瘀滞，达到帮助卧床或制动患者提高下肢血液循环，预防VTE发生。在Huang W等[10]的研究中，机械抗凝装置已被证实具有良好的防止血栓形成作用，但其临床应用具有局限性。Viarasilpa T等[11]建议在临床上可采取联合预防，机械预防联用抗凝药物可达到更好的预防血栓效果。

2.2 药物预防

临床上对VTE的预防用药主要包括肝素类、凝血因子X抑制剂、达比加群酯及香豆素类。在一项不同方式治疗VTE的研究比较中结果显示，肝素类在围术期的使用较多，其在围术期中的预防或治疗效果均较好。李逃明等[12]的研究表明，肿瘤患者使用抗凝药物时不合理用药的现象较为严重。针对这种情况临床药师应积极展开防治肿瘤相关性VTE的用药宣教，重点监护不合理用药表现突出方面，帮助患者降低VTE的发生率、改善患者的生存质量和预后。另外，许婉婷等[13]通过研究证实对肿瘤并发VTE的患者应用药物预防安全有效。

3 常用抗凝药物

3.1 肝素类

3.1.1 普通肝素 肝素类可分为普通肝素（unfractionated heparin, UFH）和 低 分 子 肝 素（low molecular weight heparin, LMWHs）。普通肝素主要通过促进脂蛋白酯酶和肝脂肪酶释放进血液中来达到预防VTE的作用，临床上在应用普通肝素的过程中，需同时进行凝血功能的监测。李朝晖等[14]在研究中运用普通肝素对静脉血栓进行预防，其结果显示普通肝素对预防静脉血栓安全可靠。

3.1.2 低分子肝素 低分子肝素于近年来在恶性肿瘤下肢深静脉血栓的预防中得到应用。何明森等[15]在对探讨低分子肝素钠和普通肝素钠在90例恶性肿瘤患者下肢深静脉血栓中的预防效果及安全性研究中结果显示， 低分子肝素钠可降低纤维蛋白原和血小板计数水平，调节促凝物质与抗凝物质平衡，提示低分子肝素钠对患者凝血因子和血液流变学水平方面具有改善作用，且临床疗效较好。周磊磊等[16]在回顾性分析25例口肿瘤患者应用低分子肝素钠对其术后下肢静脉血栓的预防作用研究中得出，低分子肝素钠能有效预防肿瘤患者术后下肢静脉血栓。这与低分子肝素钠为低分子肝素量分子，其在进入人体后快速分解成肝素，可有效提高凝血酶的亲和力，促进凝血酶失活，从而释放更多的纤溶物质与抗凝物质，达到有效发挥抗凝、抗血小板等作用。

3.2 凝血因子X抑制剂

利伐沙班，阿哌沙班，伊度沙班等均是常用的凝血因子X抑制剂。凝血因子X抑制剂是近年来新型抗凝治疗药物，能有效抑制Xa因子起到抗凝效果。凝血因子X抑制剂属于新型口服抗凝药物，直接口服抗凝剂。其在临床恶性肿瘤相关VTE的血栓预防与治疗中得到较为广泛的应用，且疗效较好[17]。有抑制凝血酶原活性、延长凝血时间的作用。

3.3 达比加群酯

达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，其不依赖肝脏细胞色素P450系统代谢，口服用药后1 h起效，2～3 h达到高峰，无须低维生素K成分饮食。达比加群酯在治疗过程中当血药浓度过高时，存在出血风险。在秦英华等[18]将达比加群酯用于肿瘤患者VTE的治疗，其结果显示术后患者可有效改善凝血功能，恢复血液流变学，提高临床疗效，且安全性较高。此外本研究将达比加群酯联合阿司匹林和氯吡格雷有效降低患者血液黏稠度，达到改善血液流变学，调节凝血功能。杨敏等[19]在研究中将达比加群酯应用于老年患者的抗凝治疗中其抗凝方法较华法林更加简便，且无需监测INR[20]。

4 结语

自18世纪报道了静脉血栓与肿瘤之间的联系，肿瘤患者与静脉血栓之间的相关问题受到了诸多学者的关注。据报道，美国每年受到静脉血栓的困扰的患者估计高达200万人，其中肿瘤合并VTE患者不在少数。基于此，本文对肿瘤并发VTE的危险因素、肿瘤并发VTE的预防措施及肿瘤并发VTE常用抗凝药物进行综述，以期为临床肿瘤患者预防静脉血栓栓塞症提供参考。