从少阳论治阿尔茨海默病

贾裕智 张喆 田财军

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是与年龄相关的认知功能衰退为特征的神经退行性病变。其典型病理特征是Tau蛋白的异常磷酸化，神经纤维缠结，β-淀粉样蛋白老年斑过度沉积，神经细胞线粒体代谢紊乱失衡，激活氧化应激和神经炎症反应，突触功能障碍，导致神经细胞凋亡[1-2]。高血压、高血脂和高血糖等因素可综合作用导致机体基础代谢异常影响AD的发生和发展[3]。目前，载脂蛋白E是AD的最有效预测因子[4]。多有失语、失认、失算、精神行为等临床表现。AD患者在疾病后期因生活能力丧失，出现坠积性肺炎、心功能衰退等并发症，生存质量差死亡率高[5]。

AD属中医学“痴呆”，为虚损性疾病，总属本虚标实。病位在脑，与心、肾、肝、胆关系密切。首见于《灵枢·天年》：“八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”，年老出现言语错乱等症状。AD症状在明清之后描述更为全面，但证侯变化多端，张介宾《景岳全书·杂病谟》云[6]：“痴呆证……其证则千奇万怪，无所不至。”其发病因素主要有体虚、血瘀、痰阻[7]，主要病机为肝肾阴虚，髓海不足，痰瘀阻络，神机失用而成呆[8]。同时，火也为关键致病因素，如清代王学权《重庆堂随笔》[9]：“盖脑为髓海……若火炎髓竭，元神渐昏，未老健忘，将成劳损也。”

1 少阳生理

1.1 少阳主春之生发之气

《素问·六节脏象论篇》[10]：“此为阳中之少阳，通于春气。”《黄帝内经》对阳气在天地自然和对人体的重要性进行了高度概括和高度重视，少阳为一阳，阳气之微，就如东方初升之红日，冉冉上升，蒸蒸日上。李东垣曰：“胆者少阳春升之气，春气升则万化安。”少阳与春气相应，主春之生发之气，输布阳气，充周一身，温煦长养万物，逆春气则少阳不生。

1.2 少阳相火为阳气之本

《类经·运气类》[11]：“相火居下，为原泉之温，以生养万物，故于人也属肾，而元阳蓄焉。”相火是少阳本气，少阳相火为自然万物的生发与生长的原动力。胆气是少阳相火之气，主春气的肝胆从三焦相火而化。《素问·天元纪大论篇》：“君火以明，相火以位”，其中蕴含着天地之气运行规律的特点、五运六气运化之终始与三阴三阳相结合对应。

1.3 少阳主枢阴阳之变化

《素问·阴阳离合论篇》[10]：“太阳为开……少阳为枢。” “枢”为交通之意，少阳交通太阳和阳明，主枢一身阳经。主枢“气”，运化水谷，助膀胱气化；运化津液，行营卫之气。《伤寒杂病论》[12]其所论六经病变本质上是阳气在人体的出入变化，其枢纽就是厥阴、少阳二经，因少阳为阳气之微，厥阴虽为太阴和少阴之枢，本质上厥阴主少阳的变化，故少阳、厥阴在阴阳的变化中起重要作用[13]。

总之，少阳虽为阳气之微，具有枢转气机的升降出入，使气机的正常运行，其输布阳气、调节相火、协调阴阳可维持机体正常的生命活动。

2 枢机不利，相火妄动，胆气不和，神机失用是导致AD的核心病机

2.1 少阳不和，枢机不利

《医学衷中参西录》：“人之神明有体用，神明之体藏于脑，神明之用出于心。”少阳上下内外一身尽到，少阳生理如是，少阳病变亦如是，散无纪极。少阳不和，枢机不利，多以郁为主，从而产生痰、瘀、火等病理性因素[14]。痰浊上犯头部，痹阻脑络，蒙蔽清窍，神机失用，髓海空虚，脑失濡养而成呆；火郁生热，火热炽盛，灼伤阴液，火炎髓竭，元神渐昏，火热上扰清窍，阻抑清阳，神明被扰而成呆；气郁而血脉运行不畅，不能行血，瘀血随经脉上行于脑，神机失用而致呆病。

从经脉循行路线上看，胆经经别“上肝、贯心”，手少阳三焦经入缺盆，布膻中络心包，与手厥阴心包经相表里，心包为心之外垣，具有代心受邪的作用。若少阳经脉受邪，枢机不利，外邪则可以通过胆经、三焦经经络循行路线影响至心，心主神志功能受到影响，出现神志异常等疾病[15]。总之，心为神之主，脑为神之体，胆为神之枢，脑、心、胆三者相互协同，共主神机变化，司神志、语言、情智、思维等。

2.2 相火妄动，君火失衡

少阳与神明的关系也相当密切，胆五行属木，与心为母子关系，胆气通于心，心火为纯阳之火，名曰君火，胆属相火，人体思维、神志、四肢关节运动等均由君火施令，君火在万物生命活动中起主导作用。心为神之主非胆不断，相火行君火令，火随风动，相火离位则君火受扰，气的升降出入运行紊乱，可致少阳胆火逆行，少阳胆经下行贯心，胆中相火循经逆行扰动君火，形成君相火旺之势，神明被扰，出现妄言，悸动不安、神明不清等表现。

2.3 胆气不和，三焦不调

张志聪云[16]：“胆主甲子，为五运六气之首，胆气升则十一脏腑之气皆升，故取决于胆也。”胆生发调畅一身之气机，胆经流注时间为子时，决断一阳始升，五脏六腑皆需胆的枢转。胆腑之气升而汇于头，头为清窍，胆气携精微物质生发长养脑髓，脑得以维持认知与思维能力。韩景献教授[17]提出的“三焦气化失司—衰老”学说，认为不仅三焦是气血津液升降出入的关键通道，又为精微物质化生的必要场所。枢机不利，三焦气化失司，一则水液代谢失常，致使水湿停聚，痰浊内生，气机不利，清窍被蒙；二则气血生化乏源，精的生成、输布受到影响，精微物质不能上行滋养精明之府，使脑髓空虚。

3 治疗从少阳病证特点辨证选方

3.1 和解少阳，复其开阖

少阳枢机不利，邪气郁于半表半里之处，应以“和法”，宣透解郁，以便复其开阖，小柴胡汤是以和解少阳为主的名方，出自《伤寒论》第96条：“伤寒五六日中风，往来寒热，胸胁苦满……小柴胡汤主之。”方以柴胡、黄芩、半夏、人参、大枣、生姜和甘草组成，主治少阳枢机不利兼体虚者。凡伤寒体虚，外邪侵袭或太阳病治疗不当，邪气内陷而致少阳枢机不利，或内伤杂病，素体虚弱，七情所困，胆郁气滞，相火妄动，少阳枢机不利者均宜用之。临床常表现为胸胁苦满、不思饮食、心烦不安、口干口苦、头晕目眩、耳鸣耳聋、纳呆体倦、舌苔薄白或黄薄、脉弦细。临床应用时需关注患者气滞与火郁情况，疏利与清泄药物的合用，或加紫苏叶、合欢皮、青皮、茵陈助柴胡疏利气机，白花蛇舌草、垂盆草、连翘、双花、竹茹助黄芩清泄少阳相火[18-20]。而方中人参，可用党参或太子参替换，并可加荷叶、苏梗升发清阳。诸药合用，和解少阳，调畅枢机，使少阳郁滞得行，肝胆气郁得解，气、血、水、火正常输布。

3.2 调伏相火，君火以明

在五运六气中，“君火以明”与天气相对应，“相火以位”与地气相对应，“君火”“相火”与心、肾相对应，只有元阳相火不断地生化，五脏六腑才能各安其位，故少阳相火为运行气机之根本[21]。蒿芩清胆汤是俞根初《重订通俗伤寒论》中和解胆经的良方，蒿、芩为君，二陈清胃化痰，佐以碧玉，引相火下泄，主治少阳枢机不利，以相火郁炽，痰湿热结为主之证。AD中医病机常以少阳被郁，三焦气机不畅，升降出入受阻，清窍闭塞，失其所用，邪热郁结，痰浊内壅，胆火上炎，相火乃炽，扰动君火，治当投之以清泄相火兼调气和胆的蒿芩清胆汤，以复其开阖出入。

3.3 调气和胆，斡旋三焦

黄连温胆汤出自《六因条辨》，黄连温胆汤以黄连、半夏、竹茹、枳实、陈皮、茯苓、炙甘草等药物组成，其主要病机为痰湿热郁，少阳被郁，胆气不降，三焦不通。胆为中正之官，喜静恶躁，痰热扰神，则出现神志不安，心胸烦闷、惊惕难眠，口苦痞满等病证。黄连温胆汤以苦降辛通，降气和胆、清利三焦为主，方中黄连、半夏燥湿化痰为君药，陈皮利气祛痰，使湿去而痰消，茯苓健脾化湿，枳实化痰散痞、破气消积，竹茹清热化痰。

4 小柴胡汤、蒿芩清胆汤、黄连温胆汤诸方治疗AD的现代研究

4.1 小柴胡汤

现代研究中，陈靖等[22]发现小柴胡汤加减干预AD模型小鼠发现通过p38 MARK/NF-κB信号通路可抑制Aβ对神经细胞的破坏，使脑源性神经营养因子水平上升，起脑保护作用；陈靖等[23]还通过用高剂量小柴胡汤化裁方干预AD小鼠，发现水迷宫中的小鼠学习记忆能力明显提高，鼠脑中海马神经元组织受到保护。柴胡主要化学成分是柴胡皂苷，张兵[24]发现柴胡皂苷D可以明显降低铝元素暴露下所致神经元细胞Tau蛋白过度磷酸化水平，从而防治AD；WANG等[25]发现柴胡皂苷主要通过调节神经递质的产生、调节细胞凋亡通路、抑制Tau蛋白沉积，发挥抗阿尔茨海默病的作用。

4.2 蒿芩清胆汤

现代研究中，青蒿的主要化学成分为青蒿素、青蒿琥酯和双氢青蒿素，青蒿素为神经保护性多靶点药物，陈曦等[27]以AD模型大鼠发现青蒿琥酯作用机制可能与抗炎、减少AMPA受体数量有关，从而改善大白鼠的记忆功能；Kiss E等[28]用青蒿素、青蒿琥酯治疗的AD小鼠大脑发现低剂量组青蒿素抑制hAPPswe相关的淀粉样蛋白斑负荷并增强抑制性突触的关键蛋白质；Shi J等[29]还发现除清除淀粉样蛋白斑负荷，溶解Aβ蛋白之外，同时抑制了核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)活性和血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NALP3)炎性体激活；龙惠萍等[30]发现青蒿素能改善AD模型细胞的组织活力, 抑制细胞氧化应激反应以及降低炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β) 、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 的分泌，其机制可能与青蒿素增强激活了细胞的自噬水平、发挥细胞的自我清理能力有关；赵月阳[31]发现双氢青蒿素可能是通过加正AD小鼠脑内自噬基本水平，来加快脑内Aβ的清除，减少凋亡引起的神经元过度丢失，恢复突触可塑性。黄芩煎剂及黄芩苷具有显著的安神镇静作用，从而抑制阳性条件反射，延长反射时间，使小鼠的自主活动减少，改善AD引起的学习和记忆认知功能障碍[32-34]。

4.3 黄连温胆汤

现代研究中，黄连温胆汤加减能够抑制AD模型中海马神经细胞凋亡，改善血管内皮功能，提高氧化应激指标过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等活性[35-36]。巫绍中[37]以温胆汤加减，重视调补胆气、化痰益肾治疗AD，有较为满意的临床疗效。王瑞等[38]发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量的变化可能与神经系统功能缺损的症状有关，而黄连温胆汤可调节VEGF的含量。黄连中的有效成分小檗碱可通过降低Aβ堆积和Tau过度磷酸化、抑制促炎性细胞因子来有效抑制大鼠脑内小胶质细胞的炎症活化，改善AD大脑神经炎症表现。

5 小结

AD临床表现复杂多端，病变涉及中医脏腑之多，其发病机制与脏腑、气血、阴阳失调均相关，病因有瘀血阻脉、痰热上扰、髓海不足、肝肾阴虚、气血两虚、阴阳失和等，故以脏腑辨证、八纲辨证往往很难把握其治疗要点。本文从少阳与AD的发生和发展有着的重要作用，故将其病机概括为少阳不和，枢机不利；相火妄动，君火失衡；胆气不和，三焦不调，治疗以细细剖析少阳病的病证辨证选方。小柴胡汤、蒿芩清胆汤、黄连温胆汤方药及其中药主要成分在现代研究中均对AD有明显的治疗效果，故运用以上三方加减须抓住和解少阳，复其开阖；调伏相火，君火以明；调气和胆，斡旋三焦等辨证论治，灵活辨证运用，以期提高AD生活质量，从而为以少阳治疗AD提供新的治疗思路。