阿尔茨海默病病程演进中默认脑网络功能连接改变的fMRI 研究

熊真亮，李栋学，王荣品，向 慧，姚源蓉，夏 坤

（1.贵州省人民医院放射科/精准影像诊疗示范型国际科技合作基地，贵州 贵阳 550002；2.黔东南州大数据发展中心，贵州 凯里 556000；3.遵义医科大学第三附属医院/贵州省遵义市第一人民医院放射科，贵州 遵义 563002；4.贵州省人民医院心理科，神经内科，贵州 贵阳 550002）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种最常见的认知功能损害和行为异常的神经退行性疾病，其病理变化主要是神经纤维的缠结及β 淀粉样蛋白的积聚引发大脑皮质神经元和突触的损伤［1］。其临床表现主要是记忆力减退和认知功能下降，从而影响患者日常正常活动的认知和行为障碍。研究表明，部分主观认知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）患者会演变为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI），并最终进展为AD［2］。这意味着SCD 可能是AD 的最早症状表现，是研究AD的最早阶段［3］。本研究采用静息态fMRI，以探索AD病程演进中默认模式网络（default mode network，DMN）功能连接的演变，为AD 的早期诊断提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年1 月至2019 年12 月经贵州省人民医院诊断的22 例AD 患者（AD 组）、22 例MCI 患者（MCI 组）和25 例SCD 患者（SCD 组）；同期纳入与以上3 组年龄及性别相匹配的25 例健康志愿者作为对照组。本研究经医院伦理委员会审查批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 AD 组纳入标准 参照美国衰老研究所-阿尔茨海默病协会的诊断标准［4］：①认知损害至少包括2 个以上认知域；②认知功能下降影响日常生活或工作；③简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分＜24 分；④蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分≤22 分；⑤临床痴呆评价量表（clinical dementia rating，CDR）评分≥1 分。

1.2.2 MCI 组纳入标准 参照Petersen 诊断标准［5］：①患者主诉记忆减退；②客观检查有1 个或多个认知域损害；③日常生活能力正常；④MMSE 评分为24～30 分；⑤MoCA 评分＜26 分；⑥CDR 评分为0.5 分。

1.2.3 SCD 组纳入标准 参照SCD 的诊断标准［6］：①主观感到记忆力比同龄人有所减退，而不是其他认知功能损害；②主观感觉有记忆力下降的时间在5年内；③年龄>60 岁；④对记忆力和认知功能的下降伴担忧；⑤认知和记忆力下降得到知情者的证实。

1.2.4 对照组纳入标准 ①年龄>60 岁；②无自我报告有记忆力下降或对记忆力下降伴担忧；③标准神经心理学测试结果在正常范围内。

1.3 排除标准 ①血管性疾病，海金斯缺血指数量表（Hachinski ischemic score，HIS）评分≥4 分［7］；②重度抑郁所致疾病，老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）评分≥21 分［8］；③脑器质性疾病；④有精神病史；⑤有严重听、视力障碍，不能配合检查；⑥有MRI 检查禁忌证；⑦图像在后处理过程中配准不良。

1.4 仪器与方法 采用GE Discovery MR 750 3.0 T MRI 扫描仪，行全脑MRI 常规序列（T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI）、3D-T1WI 及静息态fMRI 序列扫描。在数据采集过程中，受试者闭眼，取仰卧位，保持身体不动，佩戴耳塞以减少设备噪声的影响，使用海绵固定头部，避免产生运动伪影。3D-T1WI 序列扫描参数：TR 8.5 ms，TE 3.2 ms，TI 450 ms，翻转角15°，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm。静息态fMRI 使用梯度回波平面成像序列，扫描参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms，层厚3 mm，无间隔，层数50，视野256 mm×256 mm，矩阵64×64，体素大小3 mm×3 mm×3 mm，翻转角90°，采集150 个时相。

1.5 数据预处理 使用DPABI（http：//rfmri.org/dpabi）软件［9］进行数据预处理。预处理过程：①图像格式转换成NIFTI 格式；②去除前10 个时间点的图像数据；③时间层校正；④头动校正；⑤空间配准到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）模板标准空间；⑥回归去除线性漂移、脑白质信号、脑脊液信号和全脑信号；⑦采用4 mm 全宽半高的高斯平滑核进行空间平滑。

1.6 DMN 的提取方法 在后扣带回选取中心坐标为（0，-46，20）、半径为6 mm 的球形区域作为种子点［10］，提取。把种子点中所有体素的时间序列求平均，得到种子点的平均时间序列，全脑每个体素的时间序列与种子点的平均时间序列行相关性分析，得到相关系数r，使用Fisher 变换，转换到z 值空间，获取DMN。

1.7 统计学分析 采用SPSS 26.0 软件对4 组的临床资料行单因素方差分析和χ2检验。采用DPABI 软件对4 组的DMN 行单样本t 检验，采用错误发现率（false discovery rate，FDR）进行多重比较校正。4 组DMN 的两两比较行两样本t 检验，使用AlphaSim 进行多重比较校正，显著性阈值设定为P＜0.05。

2 结果

2.1 4 组人口统计学及神经心理学特征比较（表1）4 组患者MMSE 和MoCA 量表评分差异均有统计学意义（均P＜0.05）；4 组间年龄和性别差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1 4 组人口统计学及神经心理学特征比较

2.2 4 组的DMN 比较 以后扣带回作为种子点提取DMN，4 组的DMN 分别行单样本t 检验，经FDR校正（P＜0.05），得到构成静息态DMN 的脑区包括前额叶内侧区、两侧海马、颞下回、丘脑枕部和楔叶。组间DMN 两两比较采用两样本t 检验，经AlphaSim校正，体素水平P＜0.05，体块>85 voxels（P 校正＜0.05）。从认知正常、SCD、MCI 到AD 这一过程，随病程进展，脑功能连接逐渐减弱，激活的脑区在递减（图1）。组间DMN 的功能连接差异脑区图平面投影见图2。

图1 以后扣带回为种子点提取默认模式网络（DMN），随着疾病进展，DMN 脑区间的功能连接逐渐减弱，激活脑区也在减少（NC，对照组；SCD，主观认知功能下降；MCI，轻度认知功能障碍；AD，阿尔茨海默病）

图2 组间功能连接差异脑区图平面投影（L，左侧；R，右侧；红色表示功能连接增强脑区，蓝色表示功能连接减弱脑区）

2.2.1 AD 组与对照组比较（表2）与对照组比较，AD 组DMN 在左侧小脑下部、左侧颞下回、左侧颞上回、右侧梭状回、右侧颞下回等10 个脑区的功能连接减弱。

表2 AD 组与对照组功能连接差异脑区

2.2.2 AD 组与SCD 组比较（表3）与SCD 组比较，AD 组DMN 在右侧中央后回的功能连接减弱。

表3 AD 组与SCD 组功能连接差异脑区

2.2.3 AD 组与MCI 组比较（表4）与MCI 组比较，AD 组的DMN 右侧颞中回功能连接降低。

表4 AD 组与MCI 组功能连接差异脑区

2.2.4 MCI 组与对照组比较（表5）与对照组比较，MCI 组DMN 在左侧小脑、左侧舌回、左侧角回、右侧颞中回及右侧内侧额上回的功能连接减弱。

表5 MCI 组与对照组功能连接差异脑区

2.2.5 MCI 组与SCD 组比较（表6）与SCD 组比较，MCI 组DMN 在左侧背外侧额上回的功能连接减弱，而在右侧颞中回，MCI 组的功能连接反而增加。

表6 MCI 组与SCD 组功能连接差异脑区

2.2.6 SCD 组与对照组比较（表7）与对照组比较，SCD 组DMN 在右侧颞下回、右侧枕下回、右侧颞中回及右侧距状裂周围皮质的功能连接减弱。

表7 SCD 组与对照组功能连接差异脑区

3 讨论

后扣带回是DMN 的中心脑区，对信息的整合、机体的协调和保持自我意识等脑功能活动有着重要作用。本研究使用静息态fMRI 分析SCD、MCI 和AD 3 组DMN 的改变，以后扣带回作为种子点提取DMN，得到构成DMN 的脑区包括前额叶内侧区、两侧海马、颞下回、丘脑枕部和楔叶。这与之前的研究［11］一致。对AD、MCI、SCD 和对照组的DMN 进行两两比较，可得到4 组间有显著差异的脑区。

从认知正常、SCD、MCI 到AD 这一过程中，DMN的脑功能连接逐渐减弱。当进展到AD 后，患者DMN损坏程度加重，这与AD 患者的临床表现（健忘、认知能力下降、脾气暴躁等症状）相符。本研究中与对照组相比，AD 组多个脑区功能连接强度减弱，包括左侧背外侧额上回、左侧小脑下部、左侧颞下回、左侧颞上回、左侧距状裂周围皮质、左侧颞中回、左内侧额上回、右侧梭状回、右侧颞下回、右侧颞中回。AD 患者的DMN 分布范围减小，功能连接强度降低，说明与后扣带回有时间相关性脑区的神经元活动异常，进一步提示AD 患者DMN 功能受损。本研究中AD 组与SCD 组比较，AD 组在右侧中央后回的功能连接减弱，这与Kim 等［12］研究相仿。双侧颞叶损害是引起全面性痴呆的重要原因［13］。仅一侧颞中回的损害引起了神经元记忆破坏，左脑半球受损与语言的记忆受损有关［14］，右脑半球受损则与情景的回忆有关［15］。本研究中与MCI 组比较，AD 组的右侧颞中回的功能连接明显减弱。MCI 组与对照组相比，在左侧小脑、左侧舌回、左侧角回、右侧颞中回及右侧内侧额上回的功能连接减弱，可考虑将左侧小脑功能连接改变当作筛查MCI 的一项指标，但还需进一步研究证实。与SCD 组比较，MCI 组左侧背外侧额上回的功能连接减弱，而在右侧颞中回的功能连接反而增加，这可能为一种功能代偿的提示［16］。与对照组对比发现，SCD 组在右侧颞下回、右侧枕下回、右侧颞中回及右侧距状裂周围皮质的功能连接减弱。右侧枕下回是SCD 组较对照组在4 组比较中特有的一个显著差异脑区，提示该脑区的静息态fMRI 连接改变可能成为两者的鉴别点，在一定程度上为SCD的筛查可提供影像学参考依据，有待进一步研究。SCD 是老年人自我报告的认知能力下降的过程，但在标准的神经心理测试中表现仍在正常范围内，所以静息态fMRI 在AD 的临床前期SCD 阶段得以早期诊断，有重要的研究意义。

综上所述，随着AD 病程进展，患者DMN 的功能连接随病情加重而减低，但MCI 阶段，右侧颞中回功能连接反而增强，这或许是脑皮质神经元的一种代偿机制，DMN 可能成为早期诊断AD 的生物标志物之一。