中医药干预心力衰竭生物标志物应用价值及研究进展

申欣宜 张艳 张文潇 刘贤娴 邹文聪

摘要：心力衰竭（HF）患病率、死亡率和再住院率居高不下，严重危害人类健康。随着生物技术的进步以及对HF发病机制认识的增加，不断涌现出大量生物标志物，而相关生物标志物在HF的临床诊断、危险分层、指导治疗策略及预后评估等方面具有重要作用。因此，基于生物标志物共性特征，对近年来研究发现的HF相关生物标志物进行总结概述，综合评估各类生物标志物对HF临床诊疗的应用价值，详细论述以生物标志物为靶点的中医药干预作用研究进展，以期为完善HF中医论治评价体系提供思路以及为临床工作提供参考。

关键词：心力衰竭;生物标志物;中医药;应用价值;研究进展

中图分类号：R541.6 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2022）04-0070-05

心力衰竭（heart failure，HF）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征[1]。流行病学调查显示，发达国家HF患病率为1.5%～2.0%，70岁以上人群患病率≥10%[2]。随着我国医疗水平的提高以及人口老龄化加剧，导致HF患病率、死亡率和再住院率居高不下，现已成为严重的公共卫生负担。生物标志物是指能够客观测量以及评价正常生理过程、病理过程或治疗干预反应的重要诊断工具，可用于筛查高危人群、疾病识别、疾病诊断、监测疾病严重程度等多个方面[3]。由于HF在不同患者群体中的临床表现以及严重程度存在差异，影像学检查、信号通路、功能测试、遗传基因等生物标志物差异亦有较大变化。中医药相关生物标志物干预调控网络研究对于进一步揭示HF生物学内涵与病机格局转变具有重要意义[4]，能够使HF研究视角从一种临床综合征概念转变为不同特征的生理病理紊乱状态，旨在指导HF临床诊疗以及改善预后。

1 心力衰竭生物标志物研究概述

1.1 利钠肽 利钠肽是因心肌牵拉刺激而分泌的一种内源性激素，能够促进动脉血管扩张、抗心肌纤维化和心肌肥厚、利尿排钠、抑制交感神经系统、内皮素系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统[5]。截至目前为止，利钠肽是研究最为深入、应用最为广泛的HF生物标志物，特别是B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）在HF疾病oBNP与整体人群随访1年、随访5年的心脏移植、心血管死亡、心室辅助装置植入和全因性死亡结果独立相关，年龄≥77岁或年龄≥85岁患者的NT-proBNP显著升高[7]。

1.2 肾上腺髓质素 肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是一种活性多肽物质，具有舒张血管、利尿排钠、降压和心脏保护作用。HF患者血浆ADM水平显著升高，但其半衰期短，而肾上腺髓质中段肽原（mid-regional pro-ADM，MR-proADM）作为一种新型HF生物标志物，在预测急性心力衰竭患者死亡率以及评估伴有呼吸困难的失代偿性心力衰竭患者治疗预后方面具有较好的精准度，但其应用价值尚未得到一致认同[8]。Kuan等[9]对1107例伴有呼吸困难的急性失代偿性心力衰竭患者进行MR-proADM、NT-proBNP测定，结果显示MR-proADM对急性失代偿性心力衰竭具有极强的辨别力，且准确率明显优于NT-proBNP。

1.3 和肽素 和肽素属于血管加压素系统成员之一，在高渗透压或低血容量时主要由下丘脑释放。许多临床证据表明，HF患者加压素水平不成比例升高，而和肽素（加压素前体C末端片段）与充血性心力衰竭的严重程度和短期随访结果密切相关[10]。一项基于4473例急慢性心衰患者的荟萃分析显示，和肽素总诊断优势比与NT-proBNP相似，水平升高与HF患者全因死亡率增加联系紧密，其在HF预后应用价值以及危险分层的独立性仍需大量临床样本进一步验证[11]。

1.4 肌钙蛋白 肌钙蛋白（Troponins，Tn）是反应心肌损伤的生物标志物，大多数急慢性心力衰竭患者心肌肌钙蛋白（TnT和TnI）水平明显升高，可能机制则是在于氧供需失衡以及神经激素激活、炎症反应、氧化应激引起的直接心肌受損[12]。Tn对于急性心力衰竭预后分层评估具有重要意义。一项对于9289名慢性心力衰竭受试者进行高敏TnT测定的个体患者数据荟萃分析显示，高敏TnT可预测全因死亡率、心血管死亡率和心血管疾病住院率，显示出良好的独立预测应用价值，能够作为心力衰竭危险分层的额外工具进行临床应用[13]。

1.5 生长刺激表达因子2 生长刺激表达因子2（suppression of tumorigenesis-2，ST2）属于白细胞介素-1受体家族成员，主要存在跨膜型和可溶性循环型两种异构体，前者能够与白细胞介素-33结合抑制T细胞介导炎症反应，从而发挥抗心肌凋亡、抗心肌纤维化、抗心肌肥大作用，后者则可竞争性抑制跨膜型ST-2以加速心室重构和心室功能障碍，因此可溶性ST2与心肌纤维化反应具有直接相关性[14]。相关研究报显示，可溶性ST2作为一种非心脏特异性标记物，其水平与心力衰竭严重程度、左室射血分数、BNP和NT-proBNP相关，有助于临床心力衰竭危险分层评估[15]。一项心力衰竭患者特殊和创新管理策略转化倡议的临床队列研究中，对496例急性心力衰竭患者在1年随访期间内重复进行7次ST2、NT-proBNP水平测量，结果显示连续监测ST2可以独立于NT-proBNP以预测急性心力衰竭患者的心衰再住院率和全因死亡率，重复测量ST2亦可以作为临床疗效监测指标并应用于急性心力衰竭患者危险分层[16]。

1.6 半乳糖凝集素-3 半乳糖凝集素-3（galectin-3， Gal-3）属于β-半乳糖苷酶结合蛋白家族成员，主要由活化巨噬细胞产生，在血管生成、细胞黏附、细胞凋亡、巨噬细胞活化等方面具有重要作用，还可诱导成纤维细胞增殖以促进心肌纤维化与心室重塑，最终导致HF病理性改变[17]。目前，Gal-3现已成为欧美国家HF患者临床诊断和预后评估的生物标志物，预示Gal-3联合利钠肽可能成为更加有效诊断及治疗HF患者的一个潜在靶点[18]。Schindler等[19]前瞻性招募39名稳定性心力衰竭患者以及20名健康个体同时测定Gal-3、BNP和高敏TnI以评估生物变异性，结果发现血浆Gal-3水平改变小于BNP、高敏TnI等传统心力衰竭生物标记物，具有最小的个体生物变异性，且随着时间推移具有更为稳定的准确性，说明Gal-3在未来HF临床诊治工作中的应用更为广泛。

1.7 生长分化因子-15 生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）属于转化生长因子β细胞因子超家族成员，在代谢应激条件下由心肌细胞诱导表达，具有调节细胞分化和组织修复、抗炎、抗凋亡等作用，虽不是心脏特异性标记物，但且与心肌肥厚与心肌纤维化密切相关[20]。郭丽芬等[21]选取90例慢性充血性心力衰竭患者以及48例健康人群，分析2组受试者在血清GDF-15、NT-proBNP水平差异变化，结果显示慢性充血性心力衰竭患者血清GDF-15、NT-proBNP水平均高于健康人群，且伴随美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心脏功能分级升高而增加，说明血清GDF-15水平可能作为慢性充血性心力衰竭患者临床诊断、病情评估的生物标志物。另有研究证实，心力衰竭伴发心房颤动患者在测量NT-proBNP水平时容易受到显著影响，而GDF-15水平则不受心房颤动的影响，GDF-15与NT-proBNP联合应用对心力衰竭伴发心房颤动患者评估更加具有价值性[22]。

1.8 转录组学生物标志物 转录组学研究热点在于病理状态下基因表达谱及其调控因子microRNAs改变，在HF中主要应用于单基因心肌病的鉴别。由于HF发病原因通常为遗传易感性和环境暴露相互作用的结果，转录组学研究旨在探索特定单核苷酸多态性、表观遗传修饰与HF病程进展之间的关联性[23]。近年来，针对HF转录组学研究日益受到重视，但是尚缺乏关于特异性microRNAs在HF临床诊断、风险分层或指导治疗中作用的有力证据。谭顺林[24]招募128例慢性心力衰竭患者作为研究对象，另同期招募100例健康人群作为对照组，采用实时荧光定量PCR技术检测2组受试人群血清miRNA-21、miRNA-126水平变化，结果显示慢性心力衰竭患者miRNA-21、miRNA-126水平显著高于健康对照组，二者均参与了慢性心力衰竭发生进展，亦是其独立危险因素。一项来源于弗雷明汉心脏研究的前瞻性观察队列研究显示，对2681例HF患者测量循环细胞外RNAs，miR-17、miR-20a、miR-106b与HF危险因素和长期事件发生率密切相关，亦与心肌重塑、转化生长因子β信号传导、细胞生长、细胞周期、细胞凋亡紧密联系[25]。

1.9 其他生物标志物 还有许多与HF相关的生物标记物，如心房利钠肽中段肽原、去甲肾上腺素、嗜铬粒蛋白、中性内肽酶、血浆肾素活性、内皮素-1、尿皮质素-1、肿瘤坏死因子-α、白細胞介素-6、髓过氧化物酶、糖类抗原125、食欲素、基质金属蛋白酶等[26]，它们通过作用于炎症反应、氧化应激、心肌重塑、神经激素激活等生物途径，在HF的临床诊断、危险分层和治疗预后等方面也有一定的预测价值。

2 中医药干预HF各类生物标志物应用价值

祖国医学将HF归属于“心痹”“心水”“心胀”“水肿”等范畴，病理性质多为本虚标实，本虚则以心脾肾亏虚为主，标实则以瘀水毒互结为重[27]。中医药以其“整体观念”的独特优势对HF的干预发挥着多维度、多途径、多通路的网络调控作用，越来越多的研究证据表明，以利钠肽、GDF-15、和肽素、ST2、MR-proADM、Gal-3与转录组学等相关生物标志物为靶点的中医药干预对HF取得了显著疗效。

芪苈强心胶囊作为一种中成药制剂，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，临床证据显示能够显著改善慢性心力衰竭患者的生活质量，并在《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》中被推荐应用[28]。现代药理学研究表明，芪苈强心胶囊可以通过阻断离子通道和心室重构、抑制神经内分泌和代谢重构、保护血管内皮和心肌细胞发挥心功能改善作用，关键生物标记物靶点涉及NT-proBNP、和肽素、Gal-3、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶等多个方面。李善敬等[29]研究发现，芪苈强心胶囊联合辅酶Q10可有效降低慢性心力衰竭患者的和肽素、Gal-3水平，改善患者心功能。黄程等[30]采取芪苈强心胶囊与曲美他嗪联合应用治疗老年HF患者，治疗结束后血清TnT、NT-proBNP、白细胞介素-6水平显著降低，能够有效降低心肌损伤与炎症反应性损伤以及抑制心肌重构。李崇耀等[31]研究显示，沙库巴曲缬沙坦联合芪苈强心胶囊可有效降低血清BNP、高敏TnT、基质金属蛋白酶-2水平。

相关经典名方化裁而来的复方汤剂对于HF生物标记物亦有良好的干预作用。李玉明等[32]采用加味葶苈大枣泻肺汤联合常规西医治疗慢性心力衰竭患者，治疗结束后发现血清NT-proBNP、ST2、中医证候评分显著下降。孙鹏等[33]评价黄芪桂枝五物合真武汤加减治疗慢性心力衰竭（阳气亏虚证）患者的临床疗效，结果显示NT-proBNP、ST2、Gal-3、和肽素水平显著降低。唐燕萍等[34]采用温阳振衰颗粒对阿霉素所致慢性心力衰竭模型大鼠血清及心肌组织可溶性ST2、GDF-15蛋白表达水平进行观察发现，血清及心肌组织中可溶性ST2、GDF-15蛋白表达水平均有不同程度降低，可改善慢性心力衰竭模型大鼠心功能与延缓心室重构。刘蓉芳等[35]研究发现，心康冲剂可有效降低慢性心力衰竭模型心肌组织大鼠miRNA1、miRNA133表达从而发挥心肌抗凋亡作用。

3 小结

目前HF的生物标志物相关研究众多，应用主要集中在临床诊断、危险分层、指导治疗策略及预后评估等方面。由于HF病理生理机制较为复杂，临床诊治过程中往往需要通过观察多种生物标志物联合以克服单一指标灵敏性与特异性的限制，更能从整体层面反映机体功能状态。鉴于HF中医辨证治疗的疗效优势，但其评价体系尚不完善，而生物标志物为中医药干预HF提供了新的作用靶点，研究HF中医辨证治疗过程中生物标志物的作用及地位具有重要意义。随着中医药研究的不断深入，未来将对HF多层次、多通路、多靶点的病理机制网络具有更为全面的了解，从而发现应用价值更大的生物标志物，为HF提供新的临床诊疗策略，也为中医药新药研发提供更多的理论依据。

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（收稿日期：2021-10-19）