室间隔缺损发病因素及机制的研究进展

2022-05-07 02:34李志金胡要飞
锦州医科大学报 2022年2期
关键词:先天性心脏病基因

李志金 胡要飞

【摘要】室间隔缺损(Ventricular Septal Defect,VSD)是最常见的一种先天性心脏病(congenital heart disease,CHD),不同程度上影响患儿的生存质量,增加家庭和社会的负担。尽管VSD 的治疗已经有了长足的进步,但VSD的发病原因和确切的发病机制,仍不清楚。大量关于VSD发病原因及机制的研究提示,VSD的发生与环境因素和遗传因素密切相关,其中遗传因素为主要因素。随着VSD相关研究的进展,不断有新的VSD相关基因被发现,使得产前基因诊断,甚至预防VSD的發生越来越成为可能。

【关键词】先天性心脏病;室间隔缺损;基因

【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328(2022)02--02

Abstract:Ventricular septal defect (VSD) is the most common type of congenital heart disease (CHD) , which affects the quality of  the children`s life and brings heavy burden to their families. Although the treatment of VSD has been great progressed, the pathogenesis of VSD is still not very clear. A large number of studies have found that the VSD is closely related to environmental factors and genetic factors,and genetic factors seem to be the main reasons. With the development of research,some new genes related to VSD have been founded,prenatal genetic diagnosis and clinical prevention VSD becomes more and more possible.

key words:congenital heart disease;Ventricular septal defect;gene

CHD是由于胎儿时期心血管发育异常而导致的先天性心脏畸形,是儿童时期非感染性死亡的常见原因,在中国活产婴儿中的总发病率为8.98/1000[1]。其中VSD是临床中最常见的一种CHD,占所有CHD的20%[2],对CHD的发病率有重要的影响。VSD的临床表现轻重不一,不同程度上影响患儿的生存质量,如何降低VSD的发生率,在优生优育、提高人口综合素质方面就显得尤为重要。因此VSD的相关研究一直是CHD研究领域中的重要课题。近些年VSD的治疗,无论是开胸修补还是经皮介入封堵都有了长足的进步,但是VSD的发病原因和确切的发病机制,特别是基因调控在VSD的发病机制中所起的作用,仍不十分清楚。本文拟梳理近年来VSD发病原因和机制方面的研究进展。VSD的发病原因及发病机制复杂多样,目前尚未完全阐明,已有证据表明,其发病主要与环境和遗传这两个因素密切相关,其中遗传因素是主要的[3]。

1.环境因素

1.1 上呼吸道感染/流感与VSD

孕妇妊娠期感染流感病毒很常见,但是母体发生流感对胎儿的影响尚未完全清楚,关于孕妇怀孕期间发生流感与胎儿发生CHD风险之间的关联的研究结果仍有争议。有研究者使用病例对照的方法探究母体感染流感后与胎儿发生CHD的关系,以及中药和西药(抗生素、解热镇痛药)的使用是否能改变这种关系,结果表明孕妇在妊娠2-3个月期间发生流感会增加胎儿患CHD(特别是VSD和圆锥干缺损)的风险,而使用抗流感药物可能会降低这种联系[4]。另外也有病例对照研究表明,妊娠早期母亲患上呼吸道感染/流感会增加子代发生CHD的风险,VSD和法洛四联症这两种最常见的CHD与孕早期母体上呼吸道感染/流感所受不良影响是一致的[5]。然而,母体发生上呼吸道感染/流感导致胎儿发生CHD的机制尚不明确,根据目前研究提示有两种可能的机制,一种是发热和流感病毒感染可以诱导细胞凋亡改变,而已知细胞凋亡参与心脏形态的发生,因此细胞凋亡改变被认为是导致出生缺陷的原因[6];另一种可能的途径是流感病毒直接诱导细胞死亡。因此,上呼吸道感染/流感导致CHD,特别是VSD发生机制有待进一步研究。

1.2产前酒精暴露与VSD

随着全世界的酒精消费增加,许多女性在妊娠期间接触酒精可能增加了胎儿发生CHD的潜在风险。产前酒精暴露被认为可以导致CHD,特别是导致心脏的间隔和瓣膜、动脉导管和大动脉畸形的关键因素,其致病机制与维甲酸生物合成及其信号通路改变、Wntβ-catenin信号通路紊乱等表观遗传学机制相关。既往有多项动物研究发现,暴露于酒精后的胎鼠、鸡胚均可发生VSD[7]。产前酒精暴露导致CHD发生的机制可能是酒精增加了组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的乙酰化,从而增加了与心脏发育相关基因GATA4、MEF2C和NKX2.5的表达,最终导致包括VSD在内的CHD。以上证据表明产前酒精暴露与VSD的发生有关,但其具体发生机制有待进一步研究。

1.3其他因素与VSD

某些化学物质可能存在生殖毒性,其暴露后会影响胎儿的心脏发育。孕期父亲(不是母亲)暴露于某些化学物质会增加子代患CHD的风险,有病例对照研究发现,父亲暴露于邻苯二甲酸盐、多氯化合物后可能会导致造成子代发生VSD[8]。另外,VSD与治疗性药物暴露、家居装饰、烫发染发和父母工作环境的暴露也密切相关。孕早期的持续性非季节性的高温环境也会增加房间隔缺损和VSD的患病风险[9]。但它们是如何导致这些CHD发生的,目前还未有研究。

2.遗传因素

2.1 Hey2与VSD

转录因子Hey2属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix,BHLH)家族成员,在哺乳动物中共发现了3个HEY基因,包括Hey1、Hey2和HeyL,且已知Hey蛋白可以调节心血管发育、肌肉内稳态、成骨、肿瘤发生以及牙齿发育[10]。既往有动物研究表明Hey2基因的缺失可导致各种CHD发生,包括房间隔缺损、VSD、三尖瓣和肺动脉瓣狭窄、二尖瓣形态异常和法洛四联症;另外,有研究对小鼠做Hey2基因敲除,发现小鼠表现出孤立性VSD[11],对小鼠更进一步研究提示,Hey2在心房中不表达,在室间隔和心室致密心肌中表达,也在房室管和流出道的心内膜细胞中表达,还可在小梁底部的心内膜细胞、心外膜前细胞和心外膜细胞中表达,这些提示Hey2 可参与室间隔的形成。在人类中,Hey2是多能干细胞分化为心室肌细胞的一个关键转录因子。有研究利用基因测序的方法在VSD患者中发现存在Hey2基因突变,但尚不清楚这些变异是否是致病因素。也有研究证实Hey2是正常心血管发育所必须的一个转录因子,其功能区发生变异后会增加CHD的患病风险[12]。综上所述,Hey2在心脏发生、发育过程中对室间隔的调节以及心脏形态发生中发挥着重要作用。

2.2 TBX5与VSD

TBX5基因属于T-box转录因子基因家族中的一个成员。T-box转录因子家族是在心脏发育的不同阶段发挥作用的关键因子,在心血管发育过程中发挥着重要作用,它们在人类胚胎心脏的心房中的表达远远高于在心室的表达[13]。T-box家族共有18个成员,这些基因分为五个亚组,包括T(Brachyury)、TBX1、TBX2、TBX6和TBR1,其中TBX5属于TBX2亚家族中的一员,TBX5在心脏和上肢组织的发育和功能中起关键作用,它在胚胎发育过程中表达。TBX5在心脏发育各期所发挥的作用不同,在发育初期阶段参与心肌细胞的分化及房室腔的分化,在发育后期则参与室间隔的形成和传导系统的发育。TBX5对上肢组织的发育也起着关键作用,TBX5突变后可导致以上肢畸形和包括VSD在内的心脏缺陷为特征的常染色显性遗传病Holt-Oram综合征[14]。既往有文献报道,TBX5过表达后会导致左右心室发育畸形以及室间隔缺失。另外,在TBX5缺失的小鼠心脏中,Hey2的表达明显下降,提示TBX5可以诱导与VSD相关转录因子Hey2的表达,Hey2可能是TBX5的下游基因。综上,TBX5与VSD的发生密切相关,其作为VSD发生的转录因子,对其下游基因及分子通路的研究甚少,进一步在这方面进行探索可能会促进对VSD发生机制的认识。

2.3 NKX2-5 与VSD

NKX2-5是一种NK同源盒转录因子,对心脏的發育至关重要,它是胚胎发育过程中最早在心脏表达的转录因子之一[15]。人类NKX2-5位于染色体5q35.1,由3213个碱基组成,包括3个外显子,它共有3种亚型,并且这3种亚型都在心脏中表达。Nkx2-5几乎参与心脏发育的所有阶段,包括心脏前体细胞数量的调节、传导系统的发育以及瓣膜和间隔的形成,并且它的表达会一直维持到成年。既往对小鼠研究发现,NKX2-5缺失后的小鼠会死于胚胎早期,该研究也证明了心脏发育早期过程中需要NKX2-5的调控。在人类中,Nkx2-5是第一个被发现的单个基因变异与先天性心脏病有关的基因,其发生突变后可以导致各种心脏发育畸形,如房室传导阻滞、VSD、房室间隔缺损等[16]。到目前为止,在CHD患者中发现了大约50个NKX2-5基因杂合突变,NKX2-5杂合突变患者患有房室传导阻滞和各种先天性心脏畸形,如房间隔缺损、VSD、法洛四联症、左心室发育不良。在心脏发育过程中,NKX2-5作为上游转录因子,其突变后会改变下游的靶点,这将影响心脏发育过程中的基因调控网络,最终导致包括VSD在内的多种CHD发生。Shox2是参与心脏发育的一个转录因子,有研究表明TBX5与NKX2-5协同作用激活Shox2[17]。此外,NKX2-5和TBX5可能以一种复杂的方式发挥作用共同参与调节心脏间隔的形成。因此,NKX2-5和TBX5存在某种联系,但基因的调控及表达复杂多样,它们是如何参与调控心脏的发育尚未明确。

2.4 GATA4与VSD

GATA4属于GATA转录因子家族,该家族包括GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA5和GATA6,它们对胚胎发育起着重要的作用,其中GATA4是心脏发育所必需的关键基因,高表达于心脏发育的过程中,它在胚胎心脏的分化、发育形成及功能方面扮演着重要角色,有动物实验研究表明GATA4高表达于心前中胚层、原始心管中[18]。在人类中,GATA发生突变与房间隔缺损、VSD及法洛四联症等CHD相关。Rere(精氨酸-谷氨酸二肽重复序列基因)位于染色体1p36上,编码心脏表达的核受体共调节因子。有报道称,Rere正向调节GATA4的表达,Rere表达下降后可能通过影响上皮间质化和间质细胞增殖而导致VSD的发生。

2.5 VEGF与VSD

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)是一种高度多效性因子,共分为6种亚型,分别为VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盘生长因子,其中VEGFA是研究最多的基因,主要参与血管生成及心脏发育[19]。VEGF表达异常与VSD的发生相关,研究表明,位于VEGF启动子的SNP rs699947(c.-2578C>A)与发生孤立性VSD的风险增加有关。目前认为心脏的房间隔下部、室间隔上部以及二尖瓣、三尖瓣等组织均由胚胎早期的房室心内膜垫发育而成,任何可以影响心内膜垫发育环节的因素都有可能导致VSD。有研究者发现VEGF在心脏形态发生中的作用是负向调节心内膜垫的形成,表明VEGF表达升高后可能会导致VSD,另外,缺氧可以导致VEGF水平升高[20]。但缺氧是通过何种机制使得VEGF水平升高,并导致心内膜垫缺陷尚未阐明,缺血诱导的血VEGF水平升高可能是缺氧和先天性心脏间隔缺损之间的分子联系。

2.6 CITED2與VSD

转录因子CITED2 是转录激活因子家族中的成员,它广泛表达于胚胎中,也是心脏发育所需的关键基因,胚胎中CITED2的缺失后会导致房间隔缺损、VSD、大动脉转位等多种CHD。既往有动物研究发现,小鼠心脏特异的CITED2基因缺失会发生心肌致密层变薄和VSD,这提示CITED2在心室肌和室间隔的生长和发育中起着至关重要的作用[21]。近期有文献报道,CITED2基因启动子区域突变后产生或破坏了一系列可能的转录因子的结合位点,从而导致了CITED2蛋白的表达降低和VSD的发生。而根据既往文献报道CITED2的低表达后又会影响某些其他转录因子的活性,如IsL1(IsL1是含有同源结构域的转录因子家族的一个成员,高表达于胚胎心脏中,参与心血管的发育、NKX2-5、GATA4、TBX5、Lefty2(Lefty是Nodal/TGF-Lefty信号通路中的一种转化生长因子,在干细胞分化、心脏发育中起重要作用。因此,导致VSD发生的CITED2的下游基因及相关通路有待进一步研究[22]。

2.7 Pitx2与VSD

Pitx2是PITX同源框转录因子家族中的成员,PITX同源框转录因子家族由Pitx1、Pitx2和Pitx3组成,它们在不同的器官中发挥作用。Pitx2分为4种亚型:Pitx2a、Pitx2b、Pitx2c和Pitx2d,其中Pitx2c是心脏表达的主要亚型。在小鼠中,Pitx2c蛋白特异性地表达于肌小梁和间隔心肌,尤其是与房室管和流出道的心内膜垫有关的心肌,对心脏间隔形成起着关键作用,Pitx2c基因缺失的小鼠可因各种心血管发育畸形而死亡,主要有房间隔缺损、VSD、右心室双出口、大动脉转位和主动脉弓异常[23]。有研究者在孤立VSD患者中发现有Pitx2点突变,但这些点突变在VSD的功能作用的证据尚不充分。Pitx2参与VSD发生的具体通路尚不明确,有待进一步研究[24]。

3.总结与展望

综上所述,VSD是最常见的CHD,其发病原因包括环境因素和遗传因素,其中遗传因素被认为是VSD的主要发病原因。许多基因参与调控室间隔的形成,但其发病基因及分子通路复杂多样,尚未完善阐明。未来需要进一步研究VSD的发病因子及调控机制,为VSD的产前预防和诊断提供理论依据。

参考文献:

[1]Zhao Q M,Liu F,Wu L,et al.Prevalence of Congenital Heart Disease at Live Birth in China[J].J Pediatr,2019,204:53-58.

[2]Jiang P,Hu Y,Wang Y,et al. Efficient Mining of Variants From Trios for Ventricular Septal Defect Association  Study[J].Front Genet,2019,10:670.

[3]Chen H X,Yang Z Y,Hou H T, et al. Novel mutations of TCTN3/LTBP2 with cellular function changes in congenital heart disease associated with polydactyly[J].J Cell Mol Med,2020,24(23):13751-13762.

[4]Xia Y Q,Zhao K N,Zhao A D,et al.Associations of maternal upper respiratory tract infection/influenza during early pregnancy with congenital heart disease in offspring:evidence from a case-control study and meta-analysis[J].BMC Cardiovasc Disord,2019,19(1):277.

[5]Lin S,Lin Z,,et al.Maternal ambient heat exposure during early pregnancy in summer and spring and congenital heart defects-A large US population-based,case-control study[J].Environ Int,2018,118:211-221.

[6]Kibe K,Nakatomi M,Kataoka S,et al.Hey1 and Hey2 are differently expressed during mouse tooth development[J].Gene Expr Patterns,2018,27:99-105.

[7]Miao L,Li J,et al.Notch signaling regulates Hey2 expression in a spatiotemporal dependent manner during cardiac morphogenesis and trabecular specification[J].Sci Rep,2018,8(1):2678.

[8]Churko J M,Garg P,Treutlein B,et al. Defining human cardiac transcription factor hierarchies using integrated single-cell heterogeneity analysis[J].Nat Commun,2018,9(1):4906.

[9]Fardoun M, Dehaini H,et al.A Novel Somatic Variant in HEY2 Unveils an Alternative Splicing Isoform Linked to Ventricular Septal Defect[J].Pediatr Cardiol,2019,40(5):1084-1091.

[10]van Walree E S,Dombrowsky G,et al.Germline variants in HEY2 functional domains lead to congenital heart defects and thoracic aortic aneurysms[J].Genet Med,2021,23(1):103-110.

[11]Jiang W F,Xu Y J,et al.A novel TBX5 mutation predisposes to familial cardiac septal defects and atrial fibrillation as well as bicuspid aortic valve[J].Genet Mol Biol,2020,43(4):e20200142.

[12]Vanlerberghe C,Jourdain A,et al.Holt-Oram syndrome:clinical and molecular description of 78 patients with TBX5 variants[J]. European Journal of Human Genetics,2019,27(3).

[13]Bousalis D,Lacko C S,et al.Extracellular Matrix Disparities in anNkx2-5Mutant Mouse Model of Congenital Heart Disease[J].FRONTIERS IN CARDIOVASCULAR MEDICINE,2020,7.

[14]Wang H,Liu Y,et al.Nkx2-5 Regulates the Proliferation and Migration of H9c2 Cells[J].Med Sci Monit,2020,26:e925388.

[15]白金尊,張庆华,等.转录因子Tbx5a与Nkx2.5结合共激活nppa启动子的初步分析[J].基因组学与应用生物学,2020,39(10):4481-4486.

[16]Tremblay M,Bouchard M.GATA transcription factors in development and disease[J].Development,2018,145(20).

[17]Bu H,Sun G,et al.The M310T mutation in the GATA4 gene is a novel pathogenic target of the familial atrial septal defect[J].BMC Cardiovasc Disord,2021,21(1):12.

[18]Li Z,Huang J,et al.Copy number variations in the GATA4,NKX2-5, TBX5,BMP4 CRELD1,and 22q11.2 gene  regions in Chinese children with sporadic congenital heart disease[J].J Clin Lab Anal,2019,33(2):e22660.

[19]Kim B J,Jordan V K,et al.RERE deficiency leads to decreased expression of GATA4 and the development of ventricular septal defects[J].Dis Model Mech,2018,11(9).

[20]Zheng S Q,Chen H X,et al. Genetic analysis of the CITED2 gene promoter in isolated and sporadic congenital  ventricular septal defects[J].J Cell Mol Med,2021,25(4):2254-2261.

[21]Ma L,Wang J,et al.ISL1 loss-of-function mutation contributes to congenital heart defects[J].Heart Vessels,2019,34(4):658-668.

[22]Yang Y R,Bu F T,et al.LEFTY2 alleviates hepatic stellate cell activation and liver fibrosis by regulating the TGF-beta1/Smad3 pathway[J].Mol Immunol,2020,126:31-39.

[23]Chen H X,Hou H T,et al.Identification of a novel and functional mutation in the TBX5 gene in a patient by  screening from 354 patients with isolated ventricular septal defect[J].Eur J Med Genet,2017,60(7):385-390.

[24]Panzer A A,Regmi S D,et al.Nkx2-5 and Sarcospan genetically interact in the development of the muscular ventricular septum of the heart[J].Sci Rep,2017,7:46438.

【作者简介】李志金(1994.09-),女,汉族,内蒙古通辽市人,硕士研究生在读,主要研究方向:儿童心血管疾病诊疗;【通讯作者】胡要飞(1979.03-),男,汉族,医学硕士学位,湖北十堰市太和医院副主任医师,主要研究方向:儿童心血管疾病诊疗。

猜你喜欢
先天性心脏病基因
修改基因吉凶未卜
基因事件
早孕期软指标阳性筛查胎儿复杂性先天性心脏病的价值
胎儿心脏超声筛查用于先天性心脏病检测的临床价值
先天性心脏病合并心脏声带综合征患儿心脏矫治术后肺动脉压力及声带症状的变化
胎儿超声心动图的四腔心切面联合降主动脉逆行跟踪法产前诊断胎儿先心病的价值分析
右腋下小切口行小儿先心病手术后气胸发生的外科治疗
先心病术后ARDS患儿肺复张方法研究
基因
基因搜索仪