昔布类药物在髋关节置换术超前镇痛中的应用疗效

樊航，曹颖莉，肖立康，肖贺方，刘晨晨，李朝成，郑稼*

(1.河南大学人民医院，河南省人民医院骨科，河南 郑州 450003；2.南开大学医学院，天津 300192；3.郑州大学人民医院，河南 郑州 450003)

人工全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)是目前治疗髋关节终末期骨病最有效的方法，不仅能够消除疼痛，矫正髋关节畸形，重建髋关节功能，还能够降低致残风险[1]，提高患者生活质量。但是THA疼痛度较高，术后往往出现持续性的中、重度疼痛[2]，会导致患者有意回避或消极对待术后早期康复训练，延迟康复，增加并发症风险，延长住院时间，影响治疗效果和患者满意度。因此，有效控制术后疼痛是促进患者THA术后加速康复(enhanced recovery after surgery，ERAS)最为重要的环节。超前镇痛(preemptive analgesia，PEA)在手术疼痛生成之前阻断伤害性刺激的传入，抑制外周和中枢疼痛神经冲动敏化，提高患者对疼痛感知的阈值，改善术后疼痛程度[3]。昔布类药物(cyclooxygenase-2 selected inhibitors，COXIBs)，对炎症因子具有高选择性，在发挥镇痛作用的同时，减少对心血管、胃肠道等的相关损害。已有研究证实[4-6]COXIBs在THA超前镇痛应用中的有效性和安全性，但关于超前镇痛应用的时机鲜有论及。本研究选用COXIBs帕瑞昔布作为THA超前镇痛药物，探讨COXIBs不同应用时机的镇痛疗效，为ERAS理念下THA临床COXIBs超前镇痛应用方案的优化提供参考。

1 资料与方法

本试验是一项随机、对照、双盲研究，严格遵循医学研究伦理自愿、受益和最小风险的原则，并承诺对所收集的全部资料均履行保密程序，且仅用于本研究。本研究方案已通过中国注册临床试验伦理委员会伦理审查并批准(文号：ChiECRCT20210189)。所有患者均已签署《知情同意书》。

1.1 病例选择 纳入标准：(1)既往无髋关节手术史；(2)ASA分级为Ⅰ级至Ⅲ级；(3)常规检查未见明显异常，无严重认知功能障碍及精神疾病。排除标准：(1)有酗酒史及药物滥用病史；(2)对COXIBs、磺胺类、阿片类药物过敏；(3)有感染性关节炎、强直性脊柱炎等疾病；(4)糖尿病、高血压、肺心病等慢性疾病控制不佳者；(5)医嘱依从性差、病例资料不全及失访者。

1.2 一般资料 根据前期预试验结果得出术前1天和术前2 h使用帕瑞昔布超前镇痛，术后12 h疼痛视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)分别是(2.35±0.17)分、(2.57±0.23)分，采用β=0.20，检验效能=80%，α=0.05(双侧)，纳入PASS软件分析得出所需样本量为23例。假定研究对象的脱落率为10%，本研究每组所需样本量应为26例，共2组，因此，最终本研究所需样本量为52例。

选取2020年5月至2021年1月在河南省人民医院骨科拟行单侧THA且符合纳排标准的52例患者，应用COXIBs超前镇痛方案。其中男19例，女33例；左侧20例，右侧32例；年龄53～79岁，平均(69.85±5.94)岁；身体质量指数(body mass index，BMI)为(26.20±1.24)kg/m2；按美国麻醉师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级，Ⅰ级1例，Ⅱ级23例，Ⅲ级28例；术前VAS：静息时(5.45±0.39)分，活动时(6.99±0.29)分。按完全随机原则随机数字表法分为A、B两组各26例。A组为术前一晚组，B组为术前2 h组。本研究从患者入组、用药、数据记录、结果评价都保持盲态，受试患者和临床记录员对使用药物均不知情。

1.3 方法

1.3.1 术前准备 术前1天访视患者，介绍VAS评分表及使用方法，向患者说明本次研究的目的，消除患者紧张、焦虑等负面情绪，使患者积极配合治疗和功能锻炼，促进术后ERAS实现。

1.3.2 超前镇痛方案 两组均使用COXIBs帕瑞昔布进行超前镇痛，将帕瑞昔布40 mg加入0.9%氯化钠溶液，通过已有静脉通路给药。A组术前1天21：00给予帕瑞昔布40 mg，B组术前1天21：00给予等量0.9% 氯化钠溶液；B组术前2 h给予帕瑞昔布40 mg，同时A组给予等量0.9% 氯化钠溶液。

1.3.3 手术及术后镇痛方案 所有手术均由同一医师组完成，均采用全身麻醉，从患侧髋部外侧入路行THA。术后两组均进行常规镇痛，术后3 h给予帕瑞昔布40 mg一次，后改为口服艾瑞昔布0.1 g Bid，联合应用自控静脉镇痛泵(patient self-controlled intravenous analgesia，PCIA)，统一选用无线PCIA系统一次性专用储液盒配比如下：100 μg右美托咪定注射液+8 mg酒石酸布托啡诺注射液+240 mg酮咯酸氨丁三醇注射液+10 mg托烷司琼注射液+0.9%氯化钠至100 mL。持续输注量2 mL/h，患者自控镇痛量为2 mL/次，锁定时间15 min，MAX量：8 mL/h。

1.3.4 术后补救镇痛方案 当疼痛难以忍受或术后静息VAS达4分时，给予补救镇痛：加罗宁注射液5 mg肌注，MAX量：20 mg/次，120 mg/d。

1.4 观察指标与数据收集

1.4.1 术后静息和活动状态下VAS评分 采用VAS评分法，由患者自行评分。评价患者在评分时间段静息和活动状态下关节局部疼痛的最值情况[7]，本试验共进行6次评分：手术前1天及术后6 h、12 h、24 h、48h、72 h各1次。

1.4.2 患者24 h内PCIA镇痛有效按压次数和补救镇痛例数 (1)记录术后24 h内PCIA有效按压频次；(2)记录术后24 h内补救镇痛例数。

1.4.3 患者24 h内不良反应发生情况 记录术后24 h内患者恶心、呕吐等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料情况 两组患者均有较好的依从性，无脱落病例产生，全部纳入数据统计。两组基线资料平衡，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者VAS评分结果

2.2.1 两组患者在静息状态下术后的VAS评分 72 h时两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余各时点A组均低于B组(P<0.05，见表2)。

表2 两组术后静息状态下VAS评分比较分)

2.2.2 两组患者在活动状态下的VAS评分 术后6 h、12 h、24 h、48 h和72 h各时点的VAS评分差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组术后活动状态下VAS评分比较分)

2.3 两组患者24 h内PCIA镇痛有效按压次数、补救镇痛例数及不良反应发生情况

2.3.1 PCIA镇痛应用统计 术后24 h内使用PCIA有效按压次数：A组为(1.65±0.98)次，B组为(2.69±1.29)次，(95%CI：0.473～1.604，P=0.01)，差异有统计学意义。

2.3.2 补救镇痛例数 术后24 h内补救镇痛例数：A组2例，占比7.7%，B组12例，占比46.2%，(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差异有统计学意义。

2.3.3 不良反应发生情况 术后24 h内两组均未发生不良反应。

3 讨 论

ERAS倡导经优化措施加速患者的术后康复，使患者获取最大医疗效益[8]。但是THA患者术后常因惧怕疼痛，消极对待髋关节功能恢复的早期锻炼，有意减少甚至逃避训练，不仅延缓关节功能恢复，也易导致并发症的发生[9]，影响THA预后，阻抑ERAS实现。因此，术后有效镇痛是THA疗效的关键环节[10]。术后镇痛常规使用阿片类或非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)[11]，阿片类药物镇痛效果好，但恶心、呕吐等副作用明显，临床使用量在逐渐减少[12-14]。NSAIDs抑制COX活性，减少炎性介质前列腺素和白三烯的转化合成，阻断致痛因子释放[15-16]，缓解或消除疼痛。传统NSAIDs常会有胃肠道并发症[17]，COXIBs高选择抑制COX-2活性，而较少抑制COX-1基础表达[18-19]，保持其黏膜保护和血小板调节能力，避免胃肠道、心血管等的相关损害。超前镇痛术前预先干预，阻止外周伤害刺激传向中枢神经，防止痛感神经敏化，降低患者对手术疼痛的反应度，提升镇痛效果。Zhu[20]对100例THA超前镇痛试验分析后指出，超前镇痛能够有效减少术后疼痛和患者总体评估。临床常用COXIBs药物有帕瑞昔布输注液、塞来昔布口服剂和艾瑞昔布口服剂。

本研究超前镇痛使用COXIBs帕瑞昔布。帕瑞昔布是伐地昔布的前体药，伐地昔布具有高选择性地适度抑制COX-2的作用，可以在阻断炎性介质转化合成的同时减少抑制过度产生的副作用[21]。帕瑞昔布进入人体后迅速转化为伐地昔布，并在0.5～1.0 h内达到药物浓度峰值，镇痛效果显著且迅速。帕瑞昔布通过静脉输注给药，避免了口服药物对术前禁食水时限和术后苏醒时长的限制。但帕瑞昔布连续应用最长时限为3 d，故本研究术后常规镇痛待患者完全苏醒后改为艾瑞昔布口服。

本研究在术前应用COXIBs帕瑞昔布进行超前镇痛，预先阻断手术伤害刺激向痛感中枢的传导，抑制中枢痛觉敏化，结果显示不同的应用时机对术后镇痛效果影响差异明显，术前一晚应用超前镇痛效果优于术前2 h应用。在两组术后静息VAS比较中，术后6 h、12 h、24 h、48 h各时点比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，其中术后6 h静息VAS受到麻醉药物代谢残留的影响，对疼痛的敏感性尚未完全恢复，统计学差异不显著，(95%CI：0.007～0.216，P=0.037)；术后72 h静息VAS差异无统计学意义(95%CI：0.007～0.253，P=0.055)，表明静息时A、B两组超前镇痛效果差异持续至72 h，而后逐渐趋于一致。两组术后活动VAS比较中，6 h、12 h、24 h、48 h、72 h各时点差异均具有统计学意义(P<0.05)，其中术后72 h (95%CI：0.012～2.259，P=0.033)，活动VAS仍存在差异，对比术后72 h静息VAS差异无统计学意义，显示术后72 h由于活动、位移等手术创伤之外因素刺激而产生的疼痛耐受差异仍然存在，这表明A、B两组患者对于疼痛的敏感度仍存在差异，即A组患者的疼痛阈值提升程度高于B组患者，A组在72 h对疼痛的耐受度仍具有优势。可见，术前一晚应用COXIBs超前镇痛，患者的疼痛阈值经过相对较长的提升期，比术前2 h应用的疼痛阈值提升得更高，对疼痛的耐受度也更强。

本研究两组24 h内PCIA镇痛有效按压次数差异有统计学意义(95%CI：0.473 ～1.604，P=0.001)，A组明显少于B组，显示了A组术前一晚应用镇痛方案的优越性。24 h内阿片类补救镇痛例数A组低于B组(95%CI：0.103 ～0.666，P=0.009)，差异具有统计学意义，表明A组较早时间应用超前镇痛效果对患者疼痛阈值的提升更具优势，减少了阿片类药物紧急补救镇痛的需求。两组在24h内均未发生恶心、呕吐等不良反应情况，表明A、B两组超前镇痛，对于减少阿片类药物的副作用具有趋同效应。

本研究入组病例数量有限，且随访时间较短，兼有患者个体对于疼痛敏感度的差异，都会使最终结果受到一定的影响。接下来的研究将扩大样本量、延长随访时间，进一步地深入探究，以获取更加精确的应用时机界值。

综上所述，COXIBs药物在THA超前镇痛应用中，术前一晚使用较术前2 h使用的术后镇痛疗效具有明显优势。术前一晚应用对患者术后疼痛的控制作用更持久，效果更充分，有利于促进患者术后早期关节功能锻炼，实现ERAS目标，提升患者的医疗满意度。