间充质干细胞在膝骨关节炎中的应用

王胜军 张秋林 杨帅 边劲松

摘要：软骨覆盖于关节表面，在承重、缓解震荡及降低摩擦力等方面起重要作用;由于缺乏血管神经以及再生干细胞等自我修复条件，损伤后若不干预治疗将造成不可逆缺损。目前有许多修复方法，如微骨折及软骨移植，但因各种限制不能达到满意效果;近年来随着组织工程技术的开展，间充质干细胞（MSCs）因其良好的组织再生能力，为一线循证治疗膝骨关节炎提供了一种新选择[1]。故本文对其在软骨修复中的生物学机制，常见组织来源、各自的优缺点，有效性及安全性等方面的研究进展作一综述。

关键词：间充质干细胞，膝骨关节炎，组织工程，软骨修复再生

1.生物学机制：成软骨特性是首要机制，研究显示体外培养的MSCs可向软骨细胞分化，且与胚胎软骨发育极为相似;还可发挥归巢作用，迁移至受损部位进行修复。介导的免疫调节，抗炎和旁分泌亦是重要机制，可通过分泌多种白介素和蛋白酶等下调炎症信号;分泌多种因子调节免疫[2]。现认为外泌体起主导作用，可调节免疫反应、减少细胞凋亡和增加增殖来促进软骨修复[3];Cosena等证明注射外泌体能再现修复作用，甚至通过基因或化学合成修饰的也具有同样功效。

2.主要来源：MSCs最早是在骨髓中分离，随着技术进步，目前研究开展较多的包括骨髓（BM-MSCs），脂肪（AT-MSCs）和人脐带（hUC-MSCs）等来源。

2.1 BM-MSCs是发现最早，应用最广也是最具特征性的;在激活骨化通路后可自发进入分化程序并迁至受损部，成为软骨和成骨细胞。Zhang等将BM-MSCs水凝胶系用于大鼠软骨修复，发现其效果明显。骨髓相对丰富，自体来源方便，不受伦理学问题干扰，易分离培养;但获取需经骨穿，创伤较大、反复取样接受度较低。总之，骨髓来源具有较少并发症并效果明显，是目前的首选细胞。

2.2 AT-MSCs由于易分离及应用效率高，较低的免疫原性和多能性，可能更适合在临床中应用。一项多中心的临床试验评估了注射AT-MSCs的有效性和安全性，随访后发现实验组症状缓解令人满意，无不良事件发生。脂肪资源广泛，获取相对微创可重复性高;但有研究表明软骨分化潜能较低，应用后软骨修复效果并不理想。总之，脂肪来源获取的独特优势，在未来具有很大的应用前景。

2.3 hUC-MSCs与其他来源相比，增殖分化能力更强及免疫抑制更高，在同种异体应用时不易引起宿主的免疫反应，是一颗新星。王亚莉等[4]在关节腔注射hUC-MSCs的观察实验中发现患者关节功能和生活质量显著改善。人脐带可长期冷冻保存而且属于胚胎外组织对供体无不良影响;但在移植过程中可能发生输血反应及病毒感染。总之，人脐带来源相较于成体来源具有诸多优势，可作为一大补充来源。

3.有效性及安全性：多项研究均显示出较好的疗效，并通过较为客观准确的示踪方法证明MSCs可存活，分化及增殖。Chen等对鼠软骨缺损模型治疗分析证实了其促进软骨形成和稳定的潜力;Hernigou等[5]通过对比治疗前后的临床评价及核磁定量分析均认为软骨显著改善。但尚未准确估计有效时长，王亚莉等发现其可持续6个月;张圣扬等[6]发现可较好的维持36个月。多项研究结果为安全性提供了短期证据，然而大多数研究随访较短，长期安全有待进一步论证;另在安全使用上，无论是关节镜植入还是直接注射都没有足够证据推荐[7]。总之，虽MSCs的有效性得到了部分证实，但在有效时长，长期安全性及使用把握上仍需进一步探讨。

4.总结：基于MSCs的再生医学有利于软骨修复，但也存在一些问题，如理想来源、安全有效性及潜在生物学机制仍不明確。随着相关技术开展与成熟，MSCs生物治疗将是治疗膝骨关节炎的新策略。

参考文献：

[1]雷光华，王坤正.骨关节炎诊疗指南（2018年版）解读[J].中华骨科杂志，2018，38（12）：716-717

[2]GolemovićM，Škifić M，Golubić Ćepulić B. Mesenchymal stem cells： Immunomodulatory properties and clinical application[J]. Liječnički vjesnik，2012，134（1-2）：0-0.

[3]Zhang S，Chuah S J，Lai R C，et al.MSC exosomes mediate cartilage repair by enhancing proliferation， attenuating apoptosis and modulating immune reactivity[J].Biomaterials，2018，156：16-27.

[4]王亚莉，金文孝，刘海燕，等.关节腔注射人脐带MSCs治疗退行性膝骨关节炎的疗效观察[J].中国修复重建外科杂志，2016，30（12）：1472-1477.

[5]Hernigou P，Delambre J，Quiennec S，et al.Human bone marrow mesenchymal stem cell injection insubchondral lesions of knee osteoarthritis： a prospective randomized study versus contralateral arthroplasty at a mean fifteen year follow-up[J].International orthopaedics，2021，45（2）：365-373.

[6]张圣扬，吕帅洁，丁权威，等.自体脂肪干细胞关节腔内注射治疗膝关节骨关节炎的随机对照研究[J].中华骨科杂志，2018，38（23）：1426-1434.

[7]Cotter EJ，Wang KC，Yanke AB，et al. Bone marrow aspirate concentrate for cartilage defects of the knee： from bench tobedside evidence[J].Cartilage，2018，9（2）：161-170.