利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的效果分析

摘  要：目的  探究利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病患者的治疗效果。方法  选取2019年8月～2020年8月哈尔滨市第一医院收入的80例特发性膜性肾病患者，按照随机数表法分为对照组（n=40）与观察组（n=40），对照组采用甲泼尼松，观察组在对照组的基础上采用利妥昔单抗药物，比较两组尿液与血液生化指标、治疗效果以及不良反应。结果  观察组尿蛋白与血肌酐数值均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清白蛋白高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病患者能优化患者生化指标，并能提高疗效。

关键词：利妥昔单抗;糖皮质激素;特发性膜性肾病;治疗效果

中图分类号：R193 文献标识码：A 文章编号：1009-8011（2022）-12-0193-04

特发性膜性肾病（IMN）在肾病综合征中十分常见，是导致患者终末期肾病的主要因素[1]。对于该疾病的治疗主要采用环磷酰胺、激素、抑制剂等[2]，如神经钙蛋白抑制剂和霉酚酸酯等，这些方式的治疗有效性较差，存在较高的安全隐患，对增强肾脏机能效果不佳，所以还需要探寻最佳治疗方案。目前，利妥昔抗体是一种通过基因型相互结合的抗体，当发生特发性膜性肾病时，B细胞参与了肾小球上皮下免疫复合物的形成[3]，沉积在肾小球基底的免疫球蛋白因自身反应性B细胞导入的肾小球过滤屏障受损而出现尿蛋白，所以对B细胞产生的抗体进行选择性干预，是治疗特发性膜性肾病的有效方式。有研究资料显示，使用利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病具有良好的确切性与安全性，作为一种新型药物，它能针对发病机制做出有效治疗，相较于传统药物而言，更加具有针对性[4-5]。本文选取2019年8月～2020年8月哈尔滨市第一医院收入的80例患者，采用不同的治疗方式，比较其效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2019年8月～2020年8月哈尔滨市第一医院肾脏内科收入的80例IMN患者，按照随机数表法分为对照组（n=40）与观察组（n=40）。对照组男23例，女17例;年龄42～70岁，平均年龄（51.94±3.15）岁;24 h尿蛋白（7.32±2.56）g;人血白蛋白（22.84±3.71）g/L;血肌酐（78.32±19.47）µmol/L。观察组男27例，女13例;年龄43～72岁，平均年龄（52.13±3.48）岁;24 h尿蛋白（7.52±2.36）g;人血白蛋白（24.28±3.91）g/L;血肌酐（77.26±20.35）µmol/L。两组年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者及家属均知情并签署知情同意书，本研究经哈尔滨市第一医院医学伦理委员会批准后开展。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①患者均为原发性肾病综合征，排除继发因素影响，检测患者的病理切片，采用免疫法与光镜检查，确诊IMN患者[6];②患者第一次使用研究所用药物，以往未使用过免疫抑制剂;③明确知晓医院治疗流程，并且能够积极配合;④患者的生存時间超过6个月;⑤患者的年龄超过18周岁;⑥具备肾病综合征的临床表现，人血白蛋白<30 g/L，24 h尿蛋白定量>3.5 g;⑦患者的随访时间超过12个月。

排除标准：①患者伴有其他肾脏疾病，或是感染症状严重;②患者需要长时间服用免疫抑制剂;③患者对研究所用药物存在过敏现象;④研究数据存在问题，不能进行统计分析;⑤患者伴有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮等疾病;⑥患者的随访时间没有超过2个月;⑦B超结果表明，患者的双肾体积缩小。

1.3  方法

首先指导患者每天控制摄入电解质与水的含量，确保患者体质量的稳定。为纳入对照组患者提供常规治疗，给予患者甲泼尼松药物（生产企业：Pfizer ltalia Srl;注册证号：H20150245;规格：4 mg/片），根据患者的体质量，初始用药为0.8 mg/（kg·d）。连续治疗2个月，随着病情的逐渐好转可减少药量。

观察组在对照组治疗的基础上给予利妥昔单抗药物（生产企业：Roche Diagnostics GmbH，国药准字J20080054;规格：50 mL：500 mg）。治疗方法为：375 mg/m2，静脉滴注，1次/周，连续治疗4次。两组患者均连续用药12个月。

1.4  观察指标及评价标准

观察尿液与血液生化指标：24 h尿蛋白（正常范围：<150 mg/24 h）、人血清蛋白（正常范围：35～55 g/L）、血肌酐（正常范围：44～133 μmol/L）、血尿酸（正常范围：90～420µmol/L）、总胆固醇（正常范围：<5.69 mmol/L），观察两组患者在治疗期间有可能产生的不良反应，如肝功损伤、肾功能异常、消化反应、血糖升高、脱发、感染。

尿液检测方法：在尿检过程中要严格执行相关操作标准，使用一次性尿杯，受检者在尿杯中至少留取20～30 mL中段尿液进行检测。依据相关检测剂量设定、设计用法、检测标准等对样液进行尿干化学检测和分析。再取10 mL尿液置入离心试管做离心操作，设定离心转速为1 500 r/min，时间设定为5 min。离心后去除三层清液，提取下层物质放入检测试管中留用。取0.2 mL留用液充分混合其中沉淀物，取1滴滴在载玻片上进行分析。

血液检测方法：取血样前12 h要求患者禁食，在第2天清晨保证在空腹的情况下抽取3 mL静脉血样本，将血液样本置于枸橼酸钠抗凝管，由专业的操作医师进行血液离心操作，时间为15 min，速率为3 000 r/min。

血肌酐检测：测定肌酐时，各管温度须降至室温，再行比色，因为温度升高可使苦味酸溶液颜色加深，但标准与测定并不一致。为了确保测试结果准确可靠，每次测试均应包括质控血清，所测质控值须落在允许范围内。

总胆固醇检测：高铁-硫酸比色法灵敏度高，显色稳定，测定精密度好，是临床检验胆固醇推荐方法。

在检测纳入患者的血液样本时，首先在清晨，让患者保持空腹状态，抽取静脉血5～8 mL[7];然后将血液样本进行离心分离处理获得血清。同时，采用全自动生化仪与相应试剂盒（生产企业：南京贝登医疗股份公司），采取酶联免疫吸附试验进行检测。

分析两组治疗效果，包括3个级别，分别是完全缓解、部分缓解、无效等。完全缓解：患者尿蛋白<0.3 g/24 h，人血清蛋白>30 g/L，水肿消失，肾功能正常;部分缓解：患者尿蛋白0.3～3.5 g/24 h，人血清蛋白>30 g/L，肾功能良好。无效：患者血清蛋白低于30 g/L，水肿无变化，肾功能恶化。有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.5  统计学分析

采用SPSS 18.0对所得数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  治疗后两组患者尿液与血液生化指标比较

观察组尿蛋白与血肌酐数值均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组人血清蛋白高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  两组患者的治疗效果比较

观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3  讨论

在肾脏类综合疾病中，膜性肾病的发病率较高，该类患者的临床表现主要为尿蛋白上升[8]。IMN是终末期肾病的主要诱发因素，在国内研究报道中，其发病率逐年上升，可能和環境污染严重有关。IMN为自身免疫性疾病，主要特征是肾小球基膜上皮细胞的免疫复合物沉积，并且可伴有基膜增厚，肾小球基底膜增厚，免疫复合物在上皮细胞下以IgG、C3为主的颗粒物沉积，从而引发细胞损伤。该疾病主要表现为无症状性蛋白尿，或者肾病综合征，通常患者会反复发病，患者肾功能损害严重，对患者的健康以及生活均构成不利影响，所以加强对膜性肾病的探究十分重要[9]。治疗IMN的原则为免疫抑制，特别是对于尿蛋白较多且肾功能损伤较为严重的患者来说，单独使用激素治疗没有效果。现如今，膜性肾病的产生因素有很多，很多是在多种诱因的共同作用下引发的，患者由于肾小球过滤性增强而导致人血清蛋白下降[10]。通常在该病的治疗中，临床会采取环磷酰胺与甲泼尼松药物进行治疗，其中环磷酰胺是一种免疫抑制剂，会对人体遗传物质产生影响，但不会影响细胞增殖，同时能抑制机体免疫功能[11]。甲泼尼松是糖皮质激素，对药酶系统具有诱导功能，还能避免结缔增生，防止生成有毒物质。本研究观察组患者采用利妥昔单抗药物，其主要成分为利妥昔单抗，是一种采用生物工程合成的具有结合性CD20的单克隆抗体，并且CD20会出现在B细胞的各个阶段，并且和跨膜钙通道信号传导与细胞周期有关[12]。当产生特发性膜性肾病时，与B细胞、T细胞，或单独B细胞分泌的细胞因子直接作用于肾小球，会提高蛋白尿[13]。利妥昔单抗通过静脉给药途径进入患者体内后，可以与B细胞表面的CD20产生特异性结合，有助于激发介导B细胞溶解的免疫反应，减少患者体内的B淋巴细胞计数，提高患者的免疫功能，从而促进患者肾功能得到好转，并且还可以通过抗增殖效应，抑制合成致病抗体[14]。同时，还能有效阻止B细胞与T细胞的互相作用，调节T细胞功能。利妥昔单抗利用抗体依赖性细胞介导的毒性反应、补体依赖细胞的毒性反应、细胞凋亡等3种方式[15]，使B细胞的增值与分化功能受到抑制，从而消耗B细胞、CD19、CD20，进而降低和B细胞有关的免疫复合物的形成，阻止肾小球上皮侧免疫沉淀物的产生，从而完成疾病治疗[16]。IMN的常用治疗药物为环孢素A、环磷酰胺、他克莫司等药物，同时与小剂量激素联合使用实现治疗效果。但是，由于产生的费用较高，且存在一些不良症状，对其应用范围并不广泛。利妥昔单抗药物也会使患者产生一些不良反应，如轻微的头晕、腹痛等不良症状，但停止用药后，这些不良反应能够自行缓解，对治疗总体效果没有较大影响。

本研究结果显示，观察组24 h尿蛋白、血肌酐均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），观察组人血白蛋白高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组有效率为82.50%，对照组为47.50%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与王冲和李月红[17]研究结果一致。说明，观察组在对照组的基础上使用利妥昔单抗药物，能够有效提高疗效。

综上所述，利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗IMN患者能优化患者的生化指标，且能提高疗效。

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作者简介：赵钰（1979.8-），女，汉族，籍贯：山东省烟台市，硕士，副主任医师，研究方向：腹膜透析及相关并发症。