肌少症与晚期非小细胞肺癌临床病理特征及预后的相关性分析

张浩 杨新官 何涌

肺癌是我国癌症死亡的主要原因[1]，其中非小细胞肺癌在肺癌类型中最为常见。对于不可手术的晚期非小细胞肺癌患者来说，目前存在多种治疗方式，如化学治疗、放射治疗、分子靶向治疗及免疫检查点抑制剂等，但患者的5年生存率仅约19%[2-3]。肺癌的疾病分期、病理类型及肿瘤细胞分化程度等是指导其治疗方式的重要根据[4]，但在评估预后方面存在较大的不足，为了改善预后，需要更精确的预测因素。有研究显示肌少症与肝细胞癌[5]、结直肠癌[6]等多种恶性肿瘤预后不良有关，但在非小细胞肺癌方面研究较少。本研究分析112例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，分析治疗前合并肌少症晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征，并评估肌少症与晚期非小细胞肺癌预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2017年6月—2019年12月就诊于桂林医学院附属医院的112例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料。男性83例，女性29例，平均(59.41±9.25)岁；病理类型：鳞癌58例，非鳞癌54例；分期为Ⅲb期～Ⅳ期；纳入标准：(1)经过细胞学或组织学病例确诊非小细胞肺癌患者；(2)局部晚期或有远处转移不易手术的Ⅲb期/Ⅳ期患者；(3)既往无肿瘤病史，未接受肿瘤相关治疗；(4)一线治疗方案为含铂双药化疗且至少连续完成4个化疗周期；(5)随访的影像及临床资料完整。排除标准：(1)排除肺部肿瘤为小细胞肺癌或其他部位肿瘤转移瘤的病例；(2)排除行手术、放射治疗、靶向治疗及其他肿瘤相关治疗的病例；(3)排除非肺癌为主要死亡病因的病例；(4)排除临床资料不全及失访的病例。本研究获桂林医学院伦理委员会审核批准(审批号：NO.YJS-2020003)。

1.2 肌少症的诊断及分组

计算机断层扫描(Computed tomography，CT)是分析骨骼肌质量的金标准。所有患者在化疗前进行CT检查评估，人工勾画第三腰椎层面横截面下所有骨骼肌(包括腰大肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、腹外斜肌、腹内斜肌、腹直肌)的总面积，除以身高的平方获得骨骼肌指数(SMI)。用SMI评估肌少症。采用国际通用肌少症的诊断标准[7]，根据男女比例分层分析，男性<55 cm2/m2，女性<39 cm2/m2，依据截断值，将患者分为合并肌少症组和未合并肌少症组。

1.3 随访

采用电话及门诊等方式进行随访，无失访患者。随访截止时间为2021年6月30日。随访时间4～48个月，中位随访时间为17.5个月。评估的研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；PFS定义为开始化疗至疾病进展或死亡的时间(以月为单位)；OS定义为患者诊断之日至死亡或末次随访时间。随访截止日期仍存活者按截尾数据处理。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对所测得的相关参数进行统计学分析。计量资料以均值±标准差表示，计数资料采用频数和百分比表示，采用t检验、卡方检验和Fisher精确检验分析肌少症与临床病理特征之间的关系。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析。Cox比例风险模型分析影响预后的独立因素，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 合并肌少症组和未合并肌少症组患者临床病理特征的关系

112例晚期非小细胞肺癌患者中64例患者诊断为肌少症，发病率为57.1%。合并肌少症组和未合并肌少症组在体重指数(BMI)、SMI、肿瘤T分期(T1+T2/T3+T4)、淋巴结转移状态(N0+N1/N2+N3)、远处转移(有/无)比例上具有统计学差异(P<0.05)。两组患者在年龄分布比例、性别、吸烟史、东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(PS)、组织学、治疗方案、肿瘤位置等方面差异没有统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 肌少症与晚期非小细胞肺癌患者临床病理特征的关系Table 1 Relationship between sarcopenia and clinicopathological characteristics of patients with advanced non-small cell lung cancer

2.2 合并肌少症组和未合并肌少症组远期预后情况的比较

合并肌少症组与未合并肌少症组患者的中位PFS分别为6个月(95%CI：5.12～6.88)和9个月(95%CI：6.26～11.74)，两组患者PFS比较差异有统计学意义(χ2=13.793，P<0.001)；合并肌少症组与未合并肌少症组患者中位OS分为16个月(95%CI：11.40～20.60)和25个月(95%CI：18.68～31.32)，两组患者OS比较差异有统计学意义(χ2=5.940，P=0.015)(图1)。

图1 肌少症与晚期非小细胞肺癌患者PFS和OS的关系Figure 1 The relationship between sarcopenia and PFS and OS in patients with advanced non-small cell lung cancer

2.3 影响晚期非小细胞肺癌患者预后因素的分析

对晚期非小细胞肺癌患者PFS及OS分别进行单因素及多因素生存分析，发现病理分期、吸烟史、T分期以及肌少症可能与晚期非小细胞肺癌患者的PFS相关(P<0.05)。将上述对PFS有影响的因素纳入多因素Cox回归分析，发现T分期(HR=1.717，95%CI：1.136～2.597，P=0.010)和肌少症(HR=1.739，95%CI：1.146～2.639，P=0.009)是晚期非小细胞肺癌患者PFS的独立影响因素(表2)。另外，性别、淋巴结转移状态、远处转移、肌少症可能与晚期非小细胞肺癌患者OS相关(P<0.05)，将上述对OS有影响的因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示淋巴结转移状态(HR=1.638，95%CI：1.081～2.483，P=0.020)和肌少症(HR=2.097，95%CI：1.308～3.361，P=0.002)是影响晚期非小细胞肺癌患者OS的独立危险因素(表3)。

表2 晚期非小细胞肺癌患者PFS影响因素的单因素及多因素Cox回归分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing PFS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

表3 晚期非小细胞肺癌患者OS影响因素的单因素及多因素Cox回归分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of factors influencing OS in all patients with advanced non-small cell lung cancer

3 讨论

肌少症最初由Rosenberg于1989年针对老年人提出，在老年人中患病率较高，显著增加跌倒、骨折、活动受限和死亡风险[8]。肌少症也是癌症患者的一种不良反应，因为它与身体机能差、抗肿瘤治疗不耐受和生存率降低有关[9]，并且肌少症的预后价值已在多种癌症中得到揭示，如肝细胞癌[5]、结直肠癌[6]等，认为肌少症是患者不良预后的独立预测指标。据报道，肌少症在肺癌中的患病率高于大多类型的癌症。李周华等[10]对87例肺癌患者进行研究，显示肺癌合并肌少症发生率为52.9%。本研究晚期非小细胞肺癌合并肌少症的发生率为57.1%，这与李周华等[10]发现肺癌患者合并肌少症发生率为52.9%的研究结果相一致。

在本研究中，我们分析了肌少症对晚期非小细胞肺癌患者PFS与OS的影响，发现不合并肌少症的非小细胞肺癌患者的预后要优于合并肌少症的患者，两组患者PFS和OS比较均有统计学差异，并证实了肌少症是晚期非小细胞肺癌患者不良预后的影响因素。Suzuki等[11]对90例肺癌患者进行研究，发现存在肌少症的肺癌患者5年总生存率及5年无病生存率明显低于不伴有肌少症的肺癌患者，多因素回归分析发现肌少症是肺癌患者预后不良的独立危险因素。Rossi等[12]在33例接受靶向药物吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，发现合并肌少症组患者的预后更差。此外，Shiroyama等[13]对42例接受Nivolumab或Pembrolizumab治疗的肺癌患者进行研究，发现与合并肌少症的肺癌患者相比，没有合并肌少症的肺癌患者的总缓解率和1年无进展生存率较高，肌少症是肺癌患者预后较差的重要预测指标。因此，无论接受一线化疗、靶向治疗或者免疫治疗，合并肌少症的晚期非小细胞肺癌患者的预后比不合并肌少症的非小细胞肺癌患者预后要差，这些也间接佐证了本研究结论，提示临床肌少症可作为非小细胞肺癌预后预测的指标，临床评估肌少症有助于预测患者预后，对指导临床治疗有重要意义。

鉴于肌少症对肺癌患者预后的影响，不少临床研究进一步探讨了肌少症的干预措施，主要包括运动、营养及药物干预[14]。运动是获得和保持肌量和肌力最为有效的手段之一，Beaudart等[15]关于饮食及运动对60岁及以上老年患者肌肉质量及肌力影响的Meta分析显示，有氧运动、抵抗运动等可以很好改善患者的骨骼肌状态。Cereda等[16]在一项针对166例化疗的晚期肺癌患者的随机对照试验中，测试了在有或没有乳清蛋白分离物(WPI)的情况下进行持续三个月营养效果评估，发现加WPI的治疗组增加了肌肉质量和肌肉力量，以及降低化疗毒性的风险。唐微等[17]在一项对200例老年男性肌少症患者的随机对照试验中，测试有或无膳食营养连续干预6个月评估发现干预后可以改善老年男性肌少症患者的肌力。另外，目前国内外还没有以肌少症为主要适应证的药物用于临床，在临床上主要是运用使肌肉获益的治疗其他疾病的部分药物，包括同化激素、活性维生素D等[18]。

综上所述，治疗前合并肌少症的晚期非小细胞肺癌患者PFS及OS均低于未合并肌少症者，治疗前合并肌少症可能作为晚期非小细胞肺癌患者预后评估的指标。本研究局限之处一是纳入研究人数相对较少，病例数不足；第二在于仅在治疗前评估肌少症对远期预后的影响，而没有评估治疗前后骨骼肌质量的纵向变化对远期预后的影响，因此评估治疗前后骨骼肌质量变化对晚期非小细胞肺癌患者远期预后的影响有待进一步研究证实。