T1期高级别尿路上皮癌的治疗进展

王雷雷 综述 陈辉 审校

膀胱癌是来源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统常见的肿瘤，其90%以上的病理类型为尿路上皮癌，鳞癌、腺癌等其他病理类型约占5%，少数患者伴有肉瘤样病理改变。新发肿瘤中约80%属于非肌层浸润性尿路上皮癌(NMIBC)，包括局限粘膜层(Ta期和Tis期)或粘膜固有层(T1期)[1]。T1期膀胱癌预后更差，更容易复发和转移，主要是由于膀胱固有层内血管及淋巴管丰富等解剖特点，并且Ta期膀胱癌局限于粘膜层，而T1期膀胱癌浸润更深，手术完整切除难度也更大，肿瘤易残留，潜在较大侵袭性，术后辅助灌注治疗很难达到较高的药物浓度，因此相对于Ta期等早期膀胱恶性肿瘤，T1期膀胱癌患者复发率、转移率更高，治疗难度也更大[2-4]。根据2016膀胱癌病理分级标准，将膀胱癌分为高分化、中分化及低分化，按其病理学特征分为G1、G2和G3级。级别越高代表肿瘤分化程度越低，具有更强的侵袭性等恶性肿瘤行为，而T1期膀胱癌多为G2、G3级[5]。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，按照肿瘤复发风险及预后的不同，将患者进行危险分层，主要分为低、中和高三个危险度，其中低危患者包括：单发，Ta期，低级别(G1)，肿瘤直径<3 cm，无Tis，同时具备上述所有条件；中危患者包括：除外低、高危外的其他情况；高危患者包括：多发、复发、直径>3 cm的Ta期低级别，高级别(G3)，T1期，Tis期，具备上述任一条件。近年来，在高危中又分出另一类最高危，满足任何一项：T1期高级别癌合并原位癌，多发、复发或肿瘤直径>3 cm的T1期高级别癌，经尿道膀胱肿瘤电切术(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)后病理组织标本伴有淋巴血管浸润或特殊类型尿路上皮癌[6]。T1期膀胱癌患者均为中、高危尿路上皮癌患者，其临床研究和临床治疗成为热点和难点。

1 手术治疗

1.1 TURBT

TURBT是治疗T1期膀胱肿瘤的金标准，同时也是NMIBC的重要诊断方法，TURBT的切除标准是将肿瘤及其周围膀胱粘膜完整切除，将肿瘤基底部切除至完全显露膀胱肌层组织。手术主要目的是完整切除肿瘤，并且对肿瘤的分期、分级等病理结果给予诊断[7-8]。依据NCCN、EAU和CUA等国内外治疗指南，对于NMIBC首选推荐行TURBT。相较于Ta、Tis期患者，T1期浸润深度更深，其切除难度更大，且手术效果与手术器械、术者操作有很大关系，基于以上原因，T1期肿瘤复发率更高，更为难治。TURBT并发症的发生率为5%～20%，包括术中并发症和术后并发症，术中并发症有腹膜外膀胱穿孔、腹膜内膀胱穿孔、膀胱内气体爆炸、膀胱粘膜损伤、输尿管口损伤、尿道损伤(假道生成)、闭孔神经反射；术后并发症有急性尿潴留、出血、感染、尿瘘、膀胱瘘、尿道狭窄、电切综合征、电解质紊乱等[9]。相较于Ta、Tis期患者，T1期肿瘤切除范围更大，部分肿瘤甚至可切除至膀胱外膜、周围脂肪组织，因而其术中、术后并发症的发生率更高。单纯的TURBT术后不采取辅助治疗，其复发率较高，有报道可达80%，且复发的患者中有50%进展为浸润性膀胱癌[10]。术后辅助行卡介苗或化疗药物膀胱灌注，可显著减少肿瘤复发与进展，但仍有较高的复发率。针对单发、较窄基底的T1期膀胱肿瘤，在确保肿瘤完整切除的基础上，也可以使用经尿道膀胱肿瘤整块电切术(En-Bloc)等手术方式。

1.2 钬激光、铥激光、绿激光手术治疗

钬激光整块切除膀胱肿瘤(Hol-ERBT)是通过非接触式技术实现了完全的肿瘤切除。经尿道钬激光肿瘤切除术相对于TURBT，不仅手术时间短，且术后出现并发症的比例低于传统TURBT。与传统TURBT相比，Hol-ERBT是更安全的膀胱肿瘤切除术式，它符合肿瘤优化切除的肿瘤标准，残余肿瘤较少，逼尿肌取样和标本质量好。但是针对Ta、T1期患者，由于Ta期肿瘤的局限性，更适合行Hol-ERBT，对T1期膀胱癌患者手术适应症的选择相对严格，其对复杂肿瘤切除的疗效需要在未来的研究中进一步评估。而经尿道铥激光、绿激光肿瘤切除术，不仅可以完整切除肿瘤，而且闭孔神经反射并发症发生率较传统的TURBT低，并且在病理标本的肌层发现能力方面较传统TURBR术更具优势，更利于术后病理分期诊断。

1.3 二次电切

膀胱癌的复发率高，一直是困扰临床的问题，主要原因是膀胱电切术后肿物残留、肿瘤细胞定植等原因导致复发率增高。虽然可以通过术后即刻膀胱灌注、持续膀胱冲洗等治疗手段减少膀胱内肿瘤残留，但是电切术后肿瘤残余率仍可以达到30%以上。另外，受外科手术技术、病理组织采集及保存等因素影响，部分电切术后病理的分期、分级诊断会出现一定偏差[9，11-13]。因此，有学者建议对部分患者首次电切术后2～6周内进行二次电切手术，切除范围包括原手术瘢痕及周围1～2 cm正常膀胱粘膜组织及瘢痕基底部膀胱组织，虽然目前对于是否行二次电切仍有争议，但是对于T1期膀胱癌患者，因其浸润深度较深、术后复发率高，多数学者仍认为二次电切可以降低T1期肿瘤的复发率，以及更准确地确定其病理分期[13]。文献报道[14]，对于T1期膀胱癌，二次电切可以降低术后复发率及肿瘤进展率。目前，国内学者对于二次电切手术指征仍有争议，但普遍认为T1期肿瘤、G3(高级别)肿瘤患者可以从手术中获益。而对于首次电切效果不满意或者术后病理标本中没有肌层组织的患者，为获得准确的病理分期，也可行二次电切手术。由于原位癌具有很强的侵袭性，其治疗与T1、Ta期等其他NMIBC有很大区别。大多数二次电切推荐术后2～6周进行，手术中对原肿瘤部位需要再次切除[14]。因此T1期高级别尿路上皮癌推荐行二次电切术后肿瘤复发率和进展率均明显降低，并且术后病理分期更准确，而对于Ta期肿瘤患者，由于其良好的预后，不推荐常规行二次经尿道膀胱肿瘤电切术。

2 介入治疗

TURBT是T1期非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方案及肌层浸润性膀胱癌的重要治疗手段[15]。但是由于一些患者因身体等因素无法耐受手术治疗，膀胱介入化疗因其安全性高、疗效确切等优点，可成为TURBT手术的术后辅助治疗或替代手术治疗[16]。经髂内动脉膀胱介入化疗是一种区域化疗方法，髂内动脉灌注化疗药物可以使药物更好地聚集于病变部位，增加靶病灶的血药浓度，增强药物的抗肿瘤作用，强化化疗效果。相较于全身化疗，因药物在肝脏、肾脏等器官的血药浓度较低，其肝肾毒性、血液学毒性、消化系统等副反应的发生率明显降低，而且化疗所引发的不良反应在经过对症治疗后也能够得到有效缓解[17]。而且，由于其不良事件发生率较低，在化疗药物选择性上也更有优势。由于T1期膀胱癌浸润深，因此可行膀胱介入化疗、膀胱灌注联合治疗，因其协同抗肿瘤作用，可使药物达到膀胱全层，从而有效降低肿瘤复发、转移率。而Ta期膀胱癌病变仅侵及粘膜层，通过膀胱灌注化疗或卡介苗灌注即可达到有效的抑瘤效果，因此Ta期膀胱癌患者从介入治疗中获益有限。

3 药物治疗

3.1 全身化疗

目前吉西他滨+顺铂(Gemcitabine cis-platinum，GC)的化疗方案主要为以铂类为主的化疗，首选推荐的药物为顺铂。相较于顺铂，二代、三代铂类药物(如奈达铂、卡铂、洛铂)存在不良反应发生率低、患者耐受性好等特点。GC方案已被国内外多个治疗指南推荐为一线化疗方案。基于T1期肿瘤侵及膀胱固有层，其内有丰富血管及淋巴管，静脉给药化疗后药物能更广泛、更深层到达膀胱壁组织，且作用时间更长，对肿瘤的复发和进展有更好的抑制作用[18]。尤其是针对反复发作、膀胱内多处病灶或者病理提示为较高级别的高危分层膀胱癌患者，一线患者存在潜在的转移风险，部分患者的病理分级、分期存在被低估的风险，更加提示高危患者术后辅助全身化疗的必要性[19]。国内外已有多个临床中心对T1期高级别尿路上皮癌进行TURBT后应用GC方案进行辅助治疗，并且取得了较好的治疗效果。

3.2 新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)

NAC针对的是可手术切除的非转移性cT2～T4aN0膀胱癌患者。NAC已经成为肌层浸润性尿路上皮癌的标准治疗选择。但是对于T1期膀胱尿路上皮癌，其疗效仍缺少充分的临床研究，没有足够的循证医学证据。

3.3 灌注化疗

目前，TURBT联合术后膀胱灌注治疗是NMIBC的标准化治疗方案。在TURBT完整切除肿瘤病灶的基础上，辅助进行膀胱灌注化疗可以减灭膀胱内残存肿瘤细胞，且根据“土壤-种子”理论，膀胱灌注化疗可以改变膀胱微环境，从“土壤”角度降低术后复发率，因此，膀胱灌注治疗是目前NMIBC患者术后的Ⅰ类推荐治疗方案[20-21]。依据不同危险分层，使用即刻灌注、诱导灌注及维持灌注等方案。目前，有更多的证据证明术后即刻灌注的重要性，国内学者越来越重视术后即刻灌注，在术后 24 h内即刻给予膀胱灌注化疗，故术后无灌注禁忌的情况下均应在24 h内进行即刻灌注[22]。灌注药物主要有化疗药物(丝裂霉素、吡柔比星、表柔比星、吉西他滨等)和免疫药物(卡介苗)等。药物浓度比药物剂量更加重要。而Ta期与T1期NMIBC灌注方案有所不同，主要体现在灌注周期、灌注强度及药物选择等方面。由于T1期肿瘤存在高侵袭性、高复发率等特点，在患者无明确禁忌症的情况下，国内外学者普遍推荐使用卡介苗灌注。卡介苗灌注治疗膀胱肿瘤的确切作用机制尚不清楚。目前认为卡介苗对膀胱癌的治疗作用是通过直接杀伤肿瘤细胞，或诱导体内非特异性免疫反应，引起Th1细胞介导的免疫应答，从而间接发挥抗肿瘤作用[8，23-24]。卡介苗适用于高危NMIBC的治疗，可以降低膀胱癌的复发率，并能减缓其进展。一项表柔比星对比BCG膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌长期有效性研究结果显示，随机对照纳入957例中高风险非肌层浸润性膀胱癌患者，按照1∶1∶1随机分为表柔比星组、卡介苗组及卡介苗联合异烟肼组，研究结果发现对于中高危NMIBC患者，电切术后给予卡介苗膀胱内灌注治疗较表柔比星更能显著降低复发率和远处转移率[25]。卡介苗膀胱灌注治疗的不良反应包括尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征，发生率约为30%～50%，全身系统性反应如高热(体温>39℃)、乏力等少见，发生率约为10%～20%，其他不良反应如结核性败血症、前列腺炎、附睾炎和肝炎等罕见。

对于高危复发的NMIBC患者，部分地区使用热灌注治疗[26]，即通过热疗设备对膀胱灌注液加热，利用热能对肿瘤的杀伤作用以及热能与化疗药物的协同作用增强肿瘤对药物的敏感性和通透性，以此来杀死肿瘤细胞[23]。

综上所述，T1期高级别尿路上皮癌行TURBT术后，即刻灌注化疗+维持灌注化疗可以降低复发率和进展风险，灌注首选药物为卡介苗，有条件的可使用热灌注治疗。

3.4 免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)

随着ICIs在抗肿瘤领域的研究深入，对于高级别尿路上皮癌，ICIs的临床研究为晚期膀胱癌的治疗提供了参考。程序死亡蛋白1(Programmed death-1，PD-1)抑制剂帕博利珠单抗和抗程序性死亡蛋白配体1(Programmed death ligand-1，PD-L1)单抗隆抗体阿特珠单抗，已获美国FDA批准用于铂类治疗失败的转移性尿路上皮癌。ICIs通过阻断PD-1和PD-L1通路发挥抗肿瘤作用[27-28]。给晚期肿瘤治疗带来重大进展。

尿路上皮癌的一线治疗传统是以铂类化疗为基础，随着免疫治疗的突破，化疗联合免疫治疗成为近年来许多一线治疗临床研究的方案。但是，随着更多的临床研究数据更新，对于T1期膀胱癌患者，ICIs会成为其治疗的选择之一。

3.5 抗体偶联药物

抗体偶联药物是具有独特作用机制的抗肿瘤药物，近几年来在尿路上皮癌领域突飞猛进。EV是由靶向Nectin-4单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成的抗体偶联药物，2019年底基于其单臂注册临床研究EV201获得美国FDA批准上市用于铂类与PD-1单抗免疫治疗失败后转移性膀胱癌的治疗。

4 小结与展望

在NMIBC患者中，T1期肿瘤患者较为难治，其预后情况受肿瘤分级、分期、大小、数目及治疗方案等多方面影响，且机制复杂，可能需要多个指标的综合评估。由于固有层脉管丰富的解剖特征，相较于其他的NMIBC，TURBT联合术后膀胱灌注治疗对于T1期膀胱癌的治疗效果相对有限，而静脉给药化疗后药物能更广泛、更深层到达膀胱壁组织、作用时间更长，对肿瘤的复发和进展有更好的抑制作用。全身化疗和介入化疗的使用可以联合膀胱灌注化疗起到协同抗肿瘤作用。随着研究的进展，ICI、抗体偶联药物等治疗方式也有希望应用于T1期膀胱尿路上皮癌，随着临床研究的开展，多种方法的联合治疗会为临床医生提供更多的选择性，也会为患者带来更好的生存获益。