老年人围手术期失眠及管理

王远青， 尹 超， 王天龙综述， 詹淑琴审校

根据《第七次全国人口普查公报(第五号)》显示[1]，我国≥60岁人口为2.6亿，占18.70%，其中≥65岁人口为1.9亿，占13.50%。与2010年第六次全国人口普查相比，60岁及以上人口的比重上升5.44个百分点，65岁及以上人口的比重上升4.63个百分点。人口老龄化加速。与此同时，年龄≥65岁老年人接受外科手术的比例显著增加，占全部手术患者的1/4甚至1/3[2]，而美国年龄≥65岁的老年患者占全部手术患者比例则高达50%以上[3]。老年人群中失眠患病率明显高于其他年龄组人群。据报道，老年人中有40%～70%患有慢性失眠。在合并各种精神和躯体疾病的老年患者中，失眠的患病率进一步升高[4]。失眠在老年人中高发，包括总睡眠时间和睡眠效率的下降、睡眠潜伏期的延长以及睡眠开始后清醒时间的增加[5]。成年人围手术期急性失眠可高达79.1%[6]，老年人发病率更高。老年人失眠影响日间功能，造成身体和心理健康的恶化。而老年人围手术期失眠与焦虑抑郁、术后谵妄及创口愈合效率下降等密切相关，并延迟机体恢复，影响生活质量，给患者、家庭和社会带来沉重负担。因此，给予老年人围手术期失眠的充分重视具有重要意义。

1 老年人围手术期失眠的研究现状

国外一项针对中青年人关节镜下髋关节手术的研究显示，8.8%的患者术前被诊断为失眠，术后失眠的发生率上升为17.8%[7]。与此同时，一项针对年龄≥65岁，平均年龄为76岁的接受选择性关节置换术的研究发现，围手术期失眠的发生率为88.1%，其中的34.8%为急性失眠[8]。老年人围手术期失眠发生率远高于中青年人。Chung等[9]利用多导睡眠图(Polysomnography，PSG)客观地证明了手术后第一周睡眠模式的变化。术后第一夜的总睡眠时间减少，深睡眠时间和快速眼球运动(Rapid Eye Movement，REM)睡眠也大幅度减少，且睡眠效率下降，直至术后第七夜慢慢恢复正常。这些客观记录与患者的主观描述相一致。

2 老年人围手术期失眠的病因与机制

2.1 老年人围手术期失眠的因素 影响老年人围手术期失眠的因素有年龄、性别、手术类型、手术时间、麻醉方式、术后疼痛、焦虑抑郁、疾病因素以及不适应医院的睡眠环境等[10，11]。人类的生理睡眠结构随年龄的变化而变化，男性随着年龄的增长慢波睡眠减少、1期睡眠增加，女性慢波睡眠随着年龄的增长变化不大[5]。女性围手术期失眠的发生率比男性高1.5倍[12]。这种差异可能与社会经济因素、生理因素和心理因素有关。女性较高的雌激素会降低REM睡眠潜伏期并增加REM睡眠时间[13]。夜间手术的患者较日间手术的患者术后失眠的发生率显著增加，术后出现不良反应和疼痛的比例也增加[14]，可能由于机体在一天中不同时间段的生理状况会影响麻醉药物的代谢和相互作用。全身麻醉患者较腰椎麻醉或局麻患者术后更容易出现失眠[15]，可能与全麻患者压力反应较高及需要更多的麻醉剂和阿片类药物相关[16]。术后失眠常见于术前睡眠不佳[17]、高龄[18]和有基础疾病的患者，如阻塞性睡眠呼吸暂停[19]和冠状动脉疾病[20]可增加围手术期失眠风险。老年人的多器官衰老和慢性躯体疾病等病理变化，包括关节退行性变、高血压、糖尿病、癌症等，会引起疼痛和焦虑抑郁情绪从而进一步影响睡眠[21]。老年人合并的疾病种类越多，失眠的患病率就越高。据报道，80%以上的患者在手术前感到焦虑[22]，术前焦虑抑郁是术后对痛觉敏感的可靠预测因素[23]，而疼痛又可加重围手术期失眠。失眠与疼痛、焦虑抑郁三者之间可形成恶性循环。围手术期患者的长时间卧床、不规律的睡眠-觉醒和白天小睡也常导致失眠。术后在医院内仪器噪音和光线以及侵入性的观察等也会影响睡眠。在夜间，即使中等强度的光照也会抑制褪黑素的分泌，这可能是医院失眠高发的因素之一[24]。围手术期发烧和虚弱对睡眠也有一定的影响。此外，老年人较青年人适应性更差，更难以适应住院的新环境。

2.2 老年人围手术期失眠的发病机制 围手术期失眠涉及多种机制，Rosenberg-Adamsen S等报道，围手术期失眠涉及内分泌、自主神经和炎症应激反应等多种机制[25]。手术后释放的一些细胞因子会影响睡眠质量，如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)和白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)与REM睡眠时间缩短相关[26]。手术导致应激激素的释放增加，如促肾上腺皮质激素和皮质醇，以及交感神经过度活跃也会扰乱睡眠[27]。Mahanna等发现在麻醉和手术期间会出现褪黑素分泌延迟[28]，并且持续到手术后的第一夜[29]。其原因是由于一些全身麻醉剂，包括异氟醚和丙泊酚可以诱导时钟基因相位和峰值时间提前或延迟[30]，从而扰乱褪黑素的昼夜分泌节律[31]。麻醉剂氯胺酮可促觉醒并抑制非快眼动睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠[32]。术后常用的阿片类镇痛剂如吗啡、美沙酮等对睡眠结构有影响，这些药物能显著减少深睡眠并增加N2期睡眠[33]。非甾体类抗炎药也对睡眠有轻微的干扰作用[34]。老年人更加容易受到麻醉剂和镇痛剂对中枢神经系统的影响[16]，从而导致老年人围手术期失眠高发。

3 老年人围手术期失眠的危害

有研究显示，失眠与免疫功能障碍有关，其机制涉及有白细胞增殖、迁移分布及其活性，以及细胞因子产生、抗体水平、补体激活、细胞粘附分子的表达等异常[35]。术前失眠也是术后疼痛发生的危险因素，可以使急性疼痛的发生率升高约2.4倍[36，37]，而疼痛又反过来加重失眠，二者具有双向性。围手术期失眠也增加老年人术后发生认知障碍，老年患者术后发生认知障碍涉及多重机制，如血脑屏障的功能和完整性可因失眠和手术而受损[38]，术前急性失眠会增加促炎细胞因子水平，从而损害认知功能[39]。手术事件本身也会上调外周血浆和海马中的晚期促炎细胞因子，并诱发或加重神经炎症反应[40]，机体的炎症环境反过来会降低睡眠质量[41]，形成恶性循环。由于老年人其自身的生理特点包括多器官功能下降和病理变化，药物代谢率降低等，使围手术期失眠对老年人的生活质量和术后康复产生较大的影响。

4 老年人围手术期失眠的评估

目前没有专门针对围手术期患者失眠的评估方法，针对老年人围手术期失眠的评估可以参照普通老年人失眠的评估方法，也需要依据临床病史采集、系统性疾病综合评估、失眠的主观和客观评估，以及作息习惯和用药情况等。此外，围手术期老年人还应评估手术类型和合并症等。

4.1 主观评估 (1)睡眠相关量表评估：用于对失眠症状及严重程度进行评估，也可根据鉴别诊断需要或可能存在共病选择相应的量表进行评估。这些量表可用于合并睡眠障碍的筛查、诊断和疗效评估。

主观睡眠质量评估主要通过量表问卷的形式对患者的睡眠状况进行评估，针对失眠的评估工具包括匹兹堡睡眠质量指数问卷(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、失眠严重程度指数量表(Insomnia Severity Index，ISI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)、睡眠日记等。在临床研究中，最常用的评估量表是PSQI。PSQI具有较高的信度和效度，可以从7个方面评估1 m内患者的睡眠质量，包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠时间、习惯睡眠效率、睡眠紊乱叠加问题、睡眠药物使用以及日间功能紊乱。分数越高表示睡眠质量越差。ISI是一种用于筛查失眠的自评量表，用于评估症状的严重程度、对当前睡眠模式的满意度、失眠程度对日常功能的影响、受试者意识到失眠对自己的影响，以及因睡眠障碍所带来的沮丧水平。

老年人随着年龄增长生物节律会发生紊乱，可以用清晨型-夜晚型问卷(Morningness-Eveningness Questionaire，MEG)评估昼夜节律状况；除了失眠，老年人也是其他睡眠疾病的高发人群，如睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征、睡眠行为异常等，可以采用睡眠呼吸暂停初筛量表(STOP-Bang Questionnaire，Stop-Bang)，Epworth思睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)，协助评估日间思睡程度；国际不宁腿严重程度自评量表(International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale，IRLS)，快动眼睡眠行为障碍筛查问卷-香港版(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire-Hong Kong，RBDQ-HK)可以帮助筛查是否存在不宁腿综合征(Restless legs Syndrome，RLS)和快眼动睡眠期行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)。

(2)神经精神量表：失眠常共病焦虑抑郁，相关评估的量表较多，针对老年人较常用的有焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)、综合医院抑郁筛查量表(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、广泛性焦虑自评量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item，GAD-7)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS)、贝克焦虑量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)等。SAS和SDS为自评量表，简单易行但灵敏度较低，在各类神经症鉴别中作用不大。PHQ-9、GAD-7也是常用于综合医院抑郁焦虑的自评筛查量表。HAMA和HAMD在临床应用较为普遍，但需经过培训的医生将症状严重程度频率转化为评分，因缺乏效率，限制了在大的临床研究中的应用，该量表整体评分显示一致性较好，但是每个条目的研究者间一致性和重测信度较低。对围手术期老年人的情绪评估建议采用老年抑郁量表(GDS)和贝克焦虑量表(BAI)。老年人常伴有认知功能减退，因此可用简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估患者认知水平。

4.2 客观评估 失眠的客观检查主要包括多导睡眠图(PSG)、多次睡眠潜伏期试验(Muhiple Sleep Latency Test，MSLT)和体动记录仪，但这些检查不作为失眠的必须检查项目；(1)多导睡眠图(PSG)：临床确诊单纯短期失眠或慢性失眠通常无需应用PSG监测，只有在怀疑合并其他睡眠疾病的失眠时应进行PSG监测以鉴别诊断，治疗后还应复查PSG以评估疗效；(2)多次睡眠潜伏期试验(MSLT)：可客观评估失眠者日间觉醒程度和嗜睡倾向，为明确诊断，日间嗜睡或猝倒的失眠患者应进行MSLT评价，治疗后应复查PSG以评估疗效。临床确诊为单纯短期失眠或慢性失眠者通常无需应用清醒维持试验评价；(3)体动记录检查：用来评估睡眠-觉醒节律。建议使用于昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍，治疗后还应复查以评估疗效[42]。

5 老年人围手术期失眠的治疗

老年人围手术期失眠的治疗包括病因治疗、非药物疗法与药物疗法。病因治疗通过治疗原发疾病达到改善睡眠的作用。

5.1 非药物疗法 主要包括心理治疗、物理治疗和中医治疗。(1)心理治疗：指确认促使失眠障碍持续化的不适宜行为和认知错误，让患者了解自己对失眠的错误认知并重塑有助于睡眠的认知模式。包括睡眠卫生、认知治疗、音乐疗法、睡眠限制、松弛疗法、矛盾意向、刺激控制等。术前充分的沟通可以减少老年人对于手术的担心以及焦虑抑郁情绪，对围手术期失眠有改善作用。老年人随机对照研究发现，认知行为疗法可以降低ISI3.6分和PSQI3分，其在治疗效果和疗效维持时间方面均优于药物[43]。对于重症监护室(ICU)的老年患者，单一音乐疗法可以改善术后2 d的主观睡眠质量。在音乐组中可以检测到褪黑素水平升高[44]，表明音乐疗法可能影响褪黑素和皮质醇的分泌，从而改善睡眠质量；(2)物理治疗：因具有副作用小的优点，在临床可接受度较高。常用方法有重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS )、生物反馈疗法、光照疗法、电疗法、磁疗法、紫外线光量子透氧疗法等。Nardonea等发现在初级运动区(Ml)上进行低频(1 Hz)rTMS可以有效降低慢性失眠患者的皮质过度兴奋，改善运动诱发电位(Motor evoked potential，MEP)振幅变化，从而提高患者的睡眠质量[45]；(3)中医治疗：中医治疗失眠症以临床辨证论治为主，配合针灸等非药物治疗方法，并对失眠症恢复期给予养生指导，促进心身健康的恢复。常用方法有针灸、磁疗枕、按摩与导引、刮痧与砭石等。中医治疗失眠通常采用望、闻、问、切四诊结合的方法，寻找治疗失眠症的分型依据，为辨证论治提供临床依据。中医学认为，失眠的病因主要有外邪所感，七情内伤，思虑劳倦太过或暴受惊恐，亦可因禀赋不足，房劳久病或年迈体虚所致。其主要病机是阴阳、气血失和，脏腑功能失调，以致神明被扰，神不安舍[46]。

5.2 药物疗法 目前临床治疗失眠的药物，主要包括苯二氮卓类受体激动剂(benzodiazepine receptor agonists，BZRAs)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物等(见表1)。BzRAs包括苯二氮卓类药物(Benzodiazepines，BZDs)和非苯二氮卓类药物(NonBbenzodiazepines，NBZDs)。两者都结合GABAA(gamma aminobutyric acid，γ-氨基丁酸)受体，通过增加α亚基，协同增加GABA介导的氯离子通道开放频率，促进氯离子内流，从而增强GABA的抑制作用，通过抑制兴奋中枢而产生镇静催眠作用[47]。苯二氮卓类长期使用与共济失调、镇静、跌倒、骨折、认知功能下降以及依赖性[48]有关，因此苯二氮卓类仅作为老年人失眠二线用药。褪黑素受体激动剂雷美替胺属于褪黑素MTl(melatonin，MT)和MT2受体激动剂，能够缩短睡眠潜伏期、提高睡眠效率、增加总睡眠时间，可用于治疗以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍。在围手术期可以改善睡眠质量而无明显的副作用。Madsen报导乳腺癌外科手术患者术前1 h口服褪黑素(6 mg)可以提高睡眠效率，并减少术后觉醒时间[49]。在其他研究中褪黑素可以改善睡眠延迟症状，减少白天小睡和夜间觉醒的时间[50]，使术后第1日和第2日的总睡眠时间增加。此外，围手术期褪黑素的使用也可以降低老年患者谵妄的发病率[51]。食欲素受体拮抗剂通过抑制食欲素A和食欲素B与OX1R、OX2R(orexin receptor，OXR)结合，缩短入睡潜伏期，减少入睡后觉醒时间，增加总睡眠时间。失眠患者多伴有焦虑抑郁，曲唑酮是具有镇静作用的抗抑郁药物，在中国和韩国失眠的指南中被推荐用于失眠的治疗和失眠伴有抑郁焦虑的患者。因曲唑酮没有呼吸抑制作用，也被推荐用于睡眠呼吸暂停合并失眠的患者。抗组胺药物多塞平等非处方药虽然具有催眠作用且得到了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，但是现有的临床研究证据有限，不宜作为治疗普通失眠的常规用药。围手术期老年人失眠可能会用到右旋托咪定。右旋托咪定是一种择性α2受体激动剂，可通过内源性睡眠刺激通路发挥镇静作用。低剂量(0.1 mg/kg/h)的右旋托咪定可以通过增加术后ICU老年患者的总睡眠时间和N2期睡眠从而改善老年人的主观睡眠质量[52]。右旋托咪定还可以降低老年人全麻手术后谵妄的发生率[53]。

表1 老年人常用镇静催眠药[42，47]

我们必须认识到，老年人多合并其他慢性疾病，接受多种药物治疗。同时，老年人体内脂肪相对于骨骼肌的比例增加可能会增加药物分布体积。此外，由于年龄导致的肾功能下降，即使没有肾脏疾病，也可能延长药物的半衰期。因此，老年人失眠药物剂量应从最低剂量开始，并应用于短期缓解，同时增加认知行为治疗措施，以实现长期缓解。随着我国手术患者老龄化的加剧以及对术后康复影响的日益突显，失眠的诊断越来越受到重视。术前咨询、术后早期药物及非药物的多模式管理可以改善围手术期失眠，对于提高老年人生活质量、促进手术康复及改善疾病预后具有重要意义。