针灸防治肿瘤相关性抑郁状态的临床实践指南研究

王 丹 车文文 杨静雯 夏小军 姜小燕 王 平 潘战宇 马 尧 王 斌 吕中茜, 潘兴芳 赵美丹 赵天易 陈泽林 郭永明, 史丽萍 陈 波, 郭 义,6,

(1 天津中医药大学实验针灸学研究中心，天津，300000；2 甘肃省肿瘤医院乳腺科，兰州，730000；3 天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心，天津，300000；4 内蒙古医学院第二附属医院，呼和浩特，010000；5 天津中医药大学针灸推拿学院，天津，300000；6 国家中医针灸临床医学研究中心，天津，300000；7 天津中医药大学中医学院，天津，300000)

肿瘤相关性抑郁状态是指在恶性肿瘤诊断与治疗过程中出现的病理性抑郁状态或综合征。其发病与多种因素有关，如肿瘤患者心理因素、癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障碍、手术创伤、放疗、化疗等。症状表现主要为情绪低落、兴趣减退、精力不足、体力缺乏、悲观伤感、自罪观念与自杀倾向，并非精神病性抑郁[1]。研究发现，肿瘤患者出现抑郁状态明显高于一般人群，目前，抑郁状态已经成为肿瘤患者常见的症状之一[2]。国内肿瘤患者伴有抑郁状态的发病率范围为17.5%～95.3%，国外为12.5%～33.4%[3]。这种抑郁状态严重阻碍了患者的治疗效果和恢复程度，给其生命质量带来诸多不利影响[4]。

目前肿瘤相关性抑郁状态仍缺乏统一的诊断标准，临床上大多参照“单纯抑郁症”的诊断进行治疗。美国内科医学会(ACP)推荐通过使用抗抑郁药物、认知-行为疗法以及加强体育锻炼、改善人际关系等方式来缓解肿瘤相关性抑郁状态[5]。然而肿瘤患者的抗抑郁药物治疗，在药物有效性、安全性以及患者的依从性方面存在诸多问题。目前大部分抗抑郁药物的临床疗效是基于单纯抑郁症患者，而针对肿瘤患者暂时没有发现安全性或疗效特别突出的药物，且有些抗抑郁药物会与肿瘤患者所接受的抗肿瘤药物相互作用，有些甚至会加重已有的不良反应[6]。而其他非药物疗法，相较于抗抑郁药治疗存在疗效欠佳的问题，且受到患者文化水平、经济能力和依从性等多方面限制，因此治疗方案有待进一步优化。

针灸疗法作为中医药治疗的一部分，经临床实践证明对肿瘤相关性抑郁状态有效，且不用承受药物带来的不良反应，其治疗的不良反应少，成本低廉，患者易于接受。美国整合肿瘤学会2014年临床实践指南和综合疗法作为乳腺癌患者的支持治疗与美国整合肿瘤学会2017年临床实践指南：乳腺癌治疗期间和治疗后综合治疗中，均有证据指出针灸能够缓解乳腺癌患者抑郁情绪障碍[7-8]。虽然指南中提及针灸治疗能够缓解肿瘤相关性抑郁状态，但未提及具体的推荐方案及操作方法，在指导临床实践中有一定的局限性。因此，本研究通过收集古代医籍证据、现代文献证据及临床专家经验，并对证据进行评价整合，以期形成符合中医特点的临床实践指南，通过针灸疗法改善肿瘤患者的抑郁状态，为临床实践操作提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国医学生物文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等数据库，检索时间为建库至2018年5月。查找唐代到清代的中医古籍中与抑郁相关的文献记录。

1.2 检索策略

1.2.1 古代文献检索及评价 检索从唐代到清代的49本中医古籍中与抑郁相关的文献记录。以“郁病”“郁症”“情志不畅”为主题词，以“针刺”“针灸”“针”“灸”等为自由词，通过采用主题词结合自由词的形式进行检索，纳入针灸疗法治疗抑郁的相关古代文献。排除抄录、改编的间接文献，治疗方法为3种或3种以上的文献，与药物合用的间接文献。依据古代文献的检索结果，罗列出以下条目：腧穴操作、朝代、作者、操作手法、原文。根据纳入文献的出处及应用情况，采用古代文献证据分级方法，对古代文献进行评价分级[9]。

1.2.2 现代文献检索方法 应用计算机检索建库至2018年5月CNKI、CBM、CSPD及CCD、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等数据库，并在2020年10月31日完成中英文文献更新。数据库中文文献以“化疗后抑郁”“放疗后抑郁”“肿瘤相关性抑郁”“肿瘤放化疗后抑郁”为主题词，以“针灸疗法”“针刺”“电针”“火针”“温针”“皮肤针”“艾灸”“刺血”“穴位注射”“穴位埋线”“穴位贴敷”“拔罐”“耳压”“耳针”“温针灸”为自由词；英文文献以“depression”“cancer related depression”“Psychological Distress”为主题词，以“acupuncture”“needle/needling”“moxibustion”“electroacupuncture”“ear/auricular”“hydro-acupuncture/point injection”“plum-blossom/dermal”“intradermal”“warm/warming”“bleeding/bloodletting”“acupoint”“cupping”“acupressure”为自由词。采用主题词结合自由词的形式进行检索。

1.3 纳入标准 1)研究类型为针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态的所有文献，语言不限，检索起始时间不限。文献来源不限，期刊论文、会议论文、学位论文等均可纳入；2)研究对象为成年(≥18岁)肿瘤抑郁患者，除严重并发症外不限定性别、病情严重程度；3)治疗措施包括：针刺、艾灸、拔罐、穴位注射、穴位贴敷、耳针等，以及以上各种治疗方法的单用或联合使用；4)纳入的随机对照试验文献Jadad评分需≥3分，对照组为空白对照、安慰对照或西医标准治疗对照。

1.4 排除标准 1)试验方案为针灸治疗与西药联合应用，且试验方案与对照方案中应用的西药不一致；2)2组治疗时间不一致的研究；3)若作者及内容基本相同的论文同时出现在会议论文和期刊中，则排除会议论文；4)若作者及内容基本相同的论文多次发表，则排除发表时间偏后的文献；5)依据患者入组时基线内容和试验方案与对照治疗方案判定为重复发表或涉嫌抄袭的文献。如有必要，对研究文献的作者进行询问，从已发表论文的参考文献中进行筛检，对未发表的文献和正在进行的研究，通过与作者通信识别是否符合纳入标准。

1.5 数据的规范与数据库的建立 2名研究者独立对所获得的文献摘要进行筛查，剔除不符合纳入标准或符合排除标准的文献，然后对剩余文献进行全文下载并仔细阅读，剔除不符合纳入标准及符合排除标准的文献。制定出统一的文献提取信息表，由2名研究者独立进行信息提取，主要包括：1)一般资料：研究题目、作者姓名、发表日期、发表时间、发表刊物名称、文献发表语言。2)研究对象情况：例数、年龄、性别、纳入标准、合并疾病。3)研究方法：随机方法、分配隐藏方法、盲法评价情况、撤出与退出情况。4)干预方案：观察组及对照组的干预措施、方法、疗程。5)结局指标：纳入研究的结局指标。2名评价人员意见不统一时，与第3名评价员共同讨论后决定。

1.6 数据分析

1.6.1 证据评价 采用Cochrane手册(版本：5.1.0)Jadad评分量表对入选的随机对照研究进行质量评价和分级。随后使用Review Manager和GRADEprofiler软件对符合要求的文献进行偏倚风险评估、证据质量和推荐等级评价。

1.6.2 临床一线专家经验 根据前期古代文献、现代文献研究结果，初步形成针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态的临床应用方案，有争议之处制定《针灸干预肿瘤相关性抑郁状态调查问卷》，向全国范围内针灸和肿瘤相关领域一线专家和医生发放，回收调查问卷。根据问卷调查结果决定是否再次修改问卷内容，发放第2轮调查问卷，以达成专家共识。

1.6.3 三证合一，辨证举荐 将古代文献证据、现代文献证据、临床专家经验等三部分证据集合后，形成初步方案，进行德尔菲法专家会议或专家问卷调查，以少数服从多数的原则，获得大多数专家的意见，制定针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态临床推荐方案。治疗方案中如疗程、刺激强度等具体操作问题，首先以相关数据挖掘文献为确定依据，对于没有相关数据挖掘文献的问题，以临床治疗中文献出现频次最高的为暂定依据，在制定专家问卷时作为选项，征询专家意见，完善推荐方案。

2 研究结果

2.1 古代文献证据 共搜集到14条针灸疗法治疗抑郁的古文证据。其中采用针刺疗法8条、艾灸疗法1条、针刺后艾灸疗法5条。

选穴方面，14个条目中共涉及48个穴位。最多的是尺泽穴、曲泽穴，12篇文献中都使用了该穴位。还涉及到承浆(11条)、商阳(10条)、窍阴(10条)、三间(10条)、少泽(10条)、肺俞(9条)、章门(8条)、大陵(8条)、关冲(8条)、大钟(8条)、少冲(7条)、胆俞(6条)、不容(6条)、极泉(5条)、下廉(5条)等穴位，此外还涉及到肝俞、足三里、合谷、气海等穴，各出现1条。

根据古代文献评级方法，针刺尺泽、曲泽穴为一级证据，针刺承浆、商阳、窍阴、三间、少泽、肺俞、章门、大陵、关冲、大钟、少冲、胆俞、不容、极泉、下廉等穴位为二级证据，其余条目均为三级证据。

2.2 现代文献证据 根据检索策略，检索到相关文献共137篇，最终纳入14篇文献，其中中文文献8篇，英文文献6篇，文献筛选流程如图1所示，纳入研究文献Jadad质量评分如表1所示。研究结果共包含4种操作方法，分别是：毫针针刺、电针、艾灸、耳穴贴压，使用频次最高的穴位为：太溪、足三里、三阴交、气海、关元、内关、合谷、曲池、阴郗、丰隆、阴陵泉、血海、印堂、百会、四神聪、神门等穴。

表1 纳入研究文献Jadad质量评分

图1 文献筛选流程及结果

在已建立的现代文献数据库中，采用Review Manager和GRADE Profiler分析软件对现代文献进行证据质量评价，针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态文献评价结果见表2。

表2 针刺治疗肿瘤相关性抑郁状态文献评价结果

2.3 临床专家经验调研结果 共收回52位专家调查问卷，反馈结果表明常用穴位为神门(41人次)、太冲(41人次)、内关(37人次)、肝俞(35人次)、三阴交(31人次)、足三里(25人次)、太溪(21人次)、合谷(21人次)。

2.4 推荐方案 整合以上3方面证据，初步形成推荐方案。见表3。

表3 针灸防治肿瘤相关性抑郁状态推荐方案

3 讨论

中医将抑郁归类于“郁病”范畴，与单纯的抑郁症患者不同，肿瘤相关性抑郁状态患者“癌毒”病邪长期停留体内，正气耗散，放化疗存在不良反应，药毒、热毒损伤人体阳气与阴液[24]。脏腑经络不通，气血运行不畅，肝失于疏泄，导致气机郁滞，肿瘤的形成促进了患者抑郁的发生，而抑郁也会导致脏腑功能进一步失调，加重肿瘤病情。肝郁气滞贯穿肿瘤患者整个病程，因此临床中，治疗基本原则为疏肝健脾。

本实践指南研究结果显示，毫针针刺、电针、艾灸、耳穴贴压均可改善肿瘤相关抑郁状态。针灸能够缓解肿瘤相关性抑郁状态可能与针灸影响自主神经系统有关，研究发现针灸能够促进神经递质和激素的释放，影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和边缘系统，改变前额皮质活动的平衡，促进放松和减少焦虑[25]。耳穴与人体经络、脏腑有着密切联系，人体十二条经脉都直接或间接上达于耳，且脏腑或躯体发生疾病时，相应部位的耳穴会出现压痛等改变，通过刺激耳穴使其通往病变脏腑的经气通畅，从而起到治疗的效果。现代解剖学研究也描述，耳廓的耳甲密集分布迷走神经，刺激耳甲区的脏腑反应点可直接激活迷走神经耳支，进一步调控迷走神经功能，并调整相应内脏器官的生理活动及纠正病理改变，最终调节大脑皮质的兴奋和抑制，起到镇静作用[26]。

本研究中针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态最常用穴位包括神门、内关、印堂、百会、合谷、足三里、气海、三阴交、阴陵泉、太冲、肝俞、太溪、肾俞、心俞等。《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海，其输上在于其盖(百会)。”百会穴位于颠顶，为督脉与肝经在头部的交会处，肝经入脑，输达气机，调神醒脑，针刺百会促气上行，平肝泻火，醒神补脑，安神益智。而现代研究表明针刺百会穴，能调节脑内五羟色胺、去甲肾上腺素等递质的产生和代谢，增加其浓度，起到抗抑郁的作用[27]。印堂穴为督脉穴位，位于头部，能够调神醒脑、清利头目、镇静安神，百会穴与印堂穴是常用的治疗郁证有效的头部穴位。合谷穴与太冲穴又为四关穴，合谷属阳明大肠经，能够通经活络，太冲属厥阴肝经，为肝经原输穴，能够疏肝解郁。二者一升一降，合之能够调节人体气机运动，既能舒发条达肝经之气，又防止过度宣发扰乱清窍。有研究发现电针四关穴能够显著增加抑郁模型大鼠下丘脑区单胺类神经递质的含量，提高去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放，以此改善抑郁状态[28]。内关穴为心包经络穴，同时是八脉交会穴，通阴维脉，阴维脉统一身之阴气，《针灸甲乙经》曰：“心澹澹而善惊恐，心悲，内关主之。”针之可以安心宁神，疏肝解郁除烦。神门为手少阴心经原穴，有镇静安神之效；三阴交为足三阴经交会穴，可通调肝、脾、肾三经经气，与神门穴配伍，能宁心安神，调和阴阳。研究发现针刺神门、三阴交能够增加五羟吲哚乙酸的分泌，从而提高5-羟色胺神经元的兴奋性，进而改善睡眠[29]。足三里为保健要穴，能够调节肠胃，强壮保健。总体治疗以疏肝理气解郁为主，宁心安神为辅。

以上研究表明，肿瘤相关性抑郁状态虽然起因与多种因素相关，但抑郁症状基本相同，而针灸具有整体调节作用，能够影响机体神经内分泌、神经递质、神经肽、免疫功能等，通过多靶点、多途径来发挥抗抑郁作用，对肿瘤患者抑郁状态具有广泛的调节作用[30]。

本研究采用“三证合一，举荐方案”的方法推荐针灸临床应用方案，以古代文献为基础，GRADE评价为依据，专家经验为参考，相较于参考的美国整合肿瘤学会指南证据更多元。古代文献是历代先贤医家实践经验的集合，是临床研究依据的重要组成部分，本文的古代文献评级方法已在中华中医药学会最新制/修订的中医临床诊疗指南和治未病标准中得到广泛应用[9]；GRADE评价的现代文献大多遵循现代循证医学方法，具有证据学的意义，是证据来源之一；而专家经验在临床实践中适用性较强。三部分证据合一，相较于仅靠现代文献确定的推荐方案或单纯的临床经验，更具有科学性与客观性。本研究在证据合一中明确了针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态推荐方案、治疗原则、部位选择、具体操作与要求、注意事项与禁忌，作为临床中针灸治疗肿瘤相关性抑郁状态的参考，能够减少临床操作的随意性，一定程度上保证治疗的安全性与有效性。同时使针灸作为肿瘤患者治疗中的一部分，巩固和加强抗癌效果，缓解患者抑郁状态，减轻患者痛苦，延长生存时间，提高患者的生命质量，发挥针灸治疗的优势。