奥希替尼不良反应文献分析

付晓伟

（天津市蓟州区人民医院，天津 301900）

甲磺酸奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是由英国阿斯利康研发的第三代非小细胞肺癌EGFR抑制剂，适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。通过说明书与相关文献［1-3］可以了解其最常见的不良反应为腹泻、皮疹、皮肤干燥和指（趾）甲毒性，此外，还会出现心电图QTc间期延长和中性粒细胞减少，严重不良事件为肺炎和肺栓塞。随着该药进入医保被广泛应用于临床，可检索到该药的不良反应案例报道。作者基于文献检索，对于检索到的文献进行统计分析，通过对甲磺酸奥希替尼致不良反应的发生周期、规律与特点进行分析，为临床该药品的使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 首先检索中文相关数据库，包括万方数据库、维普数据库和CNKI数据库，检索词为奥希替尼、AZD9291、不良反应；同时检索英文数据库，包括Pub Med和Web of Science，英文检索词为Osimertinib、AZD9291、adverse、case，检索时间为从建库时间到2021年10月。对检索到的文献进行筛选，排除不相关报道、重复报道等无用信息且符合ADR判断标准［4］的文献，最终确定的文献为25篇，包括中文文献4篇和英文文献21篇，共涉及患者29例［5-29］。

1.2 方法 对于筛选出的文献进行回顾性分析，提取相关信息，如患者的性别、年龄、临床信息、用药情况、不良反应发生时间、发生周期、治疗方式、转归等有效信息，对信息进行汇总处理。纳入标准：①国内外公开发表的个案报道；②记载患者信息完整的个案报道；③病例发生ADR与奥希替尼相关，符合ADR判断标准。剔除标准：①综述性文献、临床研究文献和重复文献；②病例描述不清的文献。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布 奥希替尼作为第三代非小细胞肺癌EGFR抑制剂，上市时间短，不良反应的报道比较少。本研究收集的29例患者中，其中男性患者为10例，女性患者19例，女性患者约为男性患者的2倍，表明女性患者发生不良反应的风险更高。年龄分布主要集中在51~80岁，特别是61~70岁的比例最高，达到37.93%。由以上的数据可知，奥希替尼的不良反应多发生于女性患者，年龄区间在50岁以上。见表1。

表1 患者性别和年龄分布

2.2 用药原因及剂量 奥希替尼治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗。本品的推荐剂量为80 mg/d，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。如果漏服奥希替尼1次，则应补服奥希替尼，除非下次服药时间在12 h以内。需要注意的是，根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40 mg/d。本研究中统计的29例患者均按照80 mg/d服用。

2.3 ADR发生时间29例患者中，用药发生ADR最短时间为9 d，最长时间为200 d。用药区间在31～90 d内发生不良反应的概率最高，该时间段发生率高达48.28%。第二个发生率较高的区间段为181～210 d，原因为随着用药量的增大，药物的毒副作用显现。见表2。

表2 ADR发生的时间分布

2.4 ADR累及的系统-器官及临床表现 奥希替尼涉及的29例ADR，临床表现涉及呼吸系统、消化系统、血液系统、心血管系统、泌尿系统、皮肤、眼睛等。其中以呼吸系统损害占比最高（13例，44.83%），其次为消化系统（6例，20.69%）。见表3。

表3 ADR累及的系统－器官及临床表现

2.5 奥希替尼致ADR处理及转归29例ADR患者中，27例患者停用该药，通过治疗后症状缓解或者好转［6，9-29］。但是有2例患者出现死亡的情况，其中1例患者是由于奥希替尼的使用导致出现间质性肺病，停药后癌症快速发展导致死亡［8］，另1例患者是奥希替尼致QT间期延长，停药后肿瘤发生转移导致死亡［7］。

3 讨论

3.1 ADR年龄与性别分布 奥希替尼由于上市时间短，国内只有4篇个案报道，其他均为国外报道。ADR多发生在60岁以上的人群，特别是60～70岁的比例最高，达到37.93%，主要原因可能是肺癌在老年人中的发病率比较高，用药几率增大，同时老年人的身体免疫力相对较弱，这些原因都会导致不良反应发生率的几率大于年轻患者。需要注意的是，发生ADR女性患者为男性患者的2倍左右，表明女性患者发生不良反应的风险更高，原因可能是女性肺癌的发生率高于男性，男性肺癌发生的主要原因是吸烟，而女性肺癌发生是多种因素的影响，除被动吸烟外，还会受到激素、情绪等影响。同时女性EGFR突变率高于男性也是原因之一。因此，奥希替尼ADR需要重点关注的人群是老年人与女性患者。

3.2 ADR发生时间 奥希替尼ADR发生的时间主要集中于31～90 d内（14例，48.28%）和181~210 d（7例，24.14%），对于用药的这两个时期应重点关注。本研究收集的29例患者均按照说明书的标准服用剂量，均按照80 mg/d服用，因此在用药剂量方面并没有差异性。

3.3 ADR累及的系统-器官及临床表现 奥希替尼ADR涉及范围较广，对呼吸系统的损害最大（13例，44.83%），其中间质性肺病（ILD）占比最高，严重时会危及生命。研究显示，一方面可能与PD-1抑制剂增强了淋巴T细胞CD8+的免疫学活性有关，另一方面可能与奥希替尼在抑制肿瘤组织EGFR蛋白表达的同时，对于气管上皮细胞的生长也产生了抑制作用，同时降低了机体对于损伤的修复能力，导致肺损伤加重［3］。当发生间质性肺病（ILD）时，首先要停止服用奥希替尼，同时使用糖皮质激素进行治疗，如泼尼松龙等药物。在使用时要做好相关的检测，比如日本就通过药物淋巴刺激试验诊断间质性肺病。

奥希替尼致急性肾衰竭1例，该患者服用奥希替尼35 d后发生ADR，临床表现为乏力明显、无尿，透析3次后，血肌酐和尿氮素指标下降，无尿无改善，因此停止使用奥希替尼。停药后通过透析治疗，身体恢复正常。随后继续使用奥希替尼进行治疗，使用1周后血肌酐和尿氮素指标上升，随后终止使用奥希替尼。停药后监测肾功能，血肌酐和尿氮素恢复正常水平。该病例为首次报道的奥希替尼致急性肾衰竭的案例，其机制还待进一步研究。

奥希替尼致血小板（PLT）减少1例，该患者服用奥希替尼引起了血小板减少，由于联合卡铂进行了化疗，怀疑卡铂引起的血小板的减少，停用卡铂的同时给予重组血小板生成素，1个月后血小板的指标仍没有恢复正常。停用奥希替尼3 d后，PLT指标回升，停用11 d后，PLT指标恢复正常。虽然奥希替尼致血小板减少的机制尚不明确，但是通过分析判断，推测是由于药物的累积效应对于骨髓造血系统的影响，进而发生血液系统一些指标的异常。

奥希替尼致弥漫性肺泡出血（DAH）1例，弥漫性肺泡出血是一种潜在的危及生命的疾病，其特征是呼吸衰竭、咯血、胸部影像学上的弥漫性浸润和失血性贫血。该病例为首次报道的奥希替尼致弥漫性肺泡出血的案例。该患者服用奥希替尼5个月引起了弥漫性肺泡出血，临床表现为呼吸衰竭，通过支气管镜检查确诊，患者服用甲基强的松龙，每6 h静脉注射250 mg，持续3 d。3 d后重复支气管镜检查时，发现气道炎症有所减轻，没有明显出血。患者改为口服1 mg/（kg·d）强的松，未采用气管插管，各项指标均恢复正常，最终出院。通过此案例，临床医师应重视新的潜在不良反应，支气管镜检查和连续支气管肺泡灌洗对快速识别和诊断至关重要。

综上所述，奥希替尼作为第三代非小细胞肺癌EGFR抑制剂，与第一代、第二代该类药物比较，不良反应发生率相对增加。随着临床的应用，会有更多的与奥希替尼相关的ADR报道，对该药的认识也会进一步加深。因此，临床工作中做好药物监测，关注患者用药的临床表现，通过多种措施的保障，降低ADR的发生率，最终达到保障患者安全用药的目的。