基于模糊数学综合评价法结合响应曲面优化柴黄片制剂工艺

张 微，纪红英，邵明杰，窦希波，郭田甜，毕艳艳，王善栋，林 凤

(1.鲁南厚普制药有限公司，山东 临沂 276006； 2.中药制药共性技术国家重点实验室，山东 临沂 276006；3.山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014 )

柴黄片处方由柴胡、黄芩两味中药组成，功效为清热解毒，用于治疗风热感冒[1-3]。柴胡-黄芩为临床常用药对，最早出自汉代张仲景《伤寒论》[4]中柴胡系列方中，此药对功效为清热疏肝、和解少阳，多次出现于古代医学典籍，如《金匮要略》[5]、《普济方》[6]等，主要用于治疗感冒发热的少阳证，为和解少阳方剂中最具有代表意义的配伍[7]。

柴黄片为半浸膏片剂，提取物粘性大，制剂工艺影响因素较多。目前，响应曲面优化中药制剂工艺条件的方法已较普遍，缺点为该法极易受人为主观因素影响而导致结果存在偏差[8]。王优杰等[9]研究模糊数学在中药口服液矫味中的应用，此法基于模糊数学的综合评价方法，解决多因素、多指标评估问题的数学模型，若将此法结合响应曲面共同优化中药制剂工艺，可有效解决主观评价指标受人为因素影响导致评价结果重复性差等问题，使药品生产工艺参数准确，药效得到保障。此方法在中药片剂生产过程中的使用及评价报道较少[10]。

本研究采用模糊数学综合评价法结合响应曲面模型对柴黄片制剂进行工艺优化。主要研究润湿剂种类、料液比、助流剂使用量及崩解剂加入方式，确定制软材、制粒、压片整个工艺过程，建立稳定的柴黄片制剂生产工艺，为柴黄片大生产提供一定科学依据。

1 试药与仪器

1.1 试药

柴黄片为2020 年版《中国药典》[11]收载品种，由柴胡、黄芩两味药材组成，试验所用药材均来自鲁南厚普制药有限公司，经鲁南厚普制药有限公司质检中心高级工程师范建伟鉴定为正品。药用辅料：羧甲淀粉钠（批号：201005，曲阜市天利药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（批号：20211207，山东聊城阿华制药股份有限公司）；淀粉（批号：20201004，山东聊城阿华制药股份有限公司）。

1.2 仪器与设备

BT-1001 型智能粉体特性测定仪（丹东百特仪器有限公司）；CH-20 型卧式混合机、YK-140 型摇摆式颗粒机（丹东市五龙背制药设备厂）；GZX-9240MBE 型电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；LB-2D 型崩解时限测定仪、CJY-300C 型片剂脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；ZPT-20 型旋转式压片机（辽宁天亿机械有限公司）；MS1003TS02 型电子天平、HE83 快速水分测定仪（梅特勒-托利多有限公司）；DFY600C 型摇摆式高速粉碎机（温岭市林大机械有限公司）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺

2.1.1 浸膏粉的制备 取1/3 黄芩药材粉碎成细粉（80 目），备用；取2/3 黄芩药材加水煎煮2 次，第1 次2 h，第2 次1 h，煎液滤过，合并滤液，放至80℃，用盐酸调节pH 值至1.0 ～ 2.0，析出沉淀，放置，滤过，沉淀用水洗至中性，干燥，粉碎成细粉（80目），得黄芩提取物细粉；取柴胡药材加水煎煮二次，每次2 h，煎液滤过，滤液合并，浓缩至适量，与黄芩细粉、黄芩提取物细粉混匀，制大颗粒，干燥，粉碎得浸膏粉，备用。

2.1.2 颗粒的制备 将浸膏粉与淀粉、羧甲基淀粉钠混匀，以适量乙醇做润湿剂制软材，用16 目筛制湿颗粒，60℃以下干燥，14 目筛整粒。烘干时间根据颗粒烘干后水分降低至5%以内确定，物料量不同烘干时间不一样。

2.1.3 片剂的制备 整粒后的颗粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，制成0.5 g 片剂，包薄膜衣。

2.2 柴黄片制剂工艺优化

2.2.1 权重的确定及评价因素标准 根据各评价指标对柴黄片的影响程度，采用强制决定法[12]，确定各评价因素的权重。软材情况、颗粒质量、片剂重量差异、片剂脆碎度、片剂崩解时限的权重分别为0.15、0.15、0.2、0.25、0.25。

2.2.2 软材及颗粒质量的评价标准 制软材评价指标为“手握成团、轻压即散”，且成球较少；颗粒质量评价指标为烘干后颗粒较均匀，过16 目筛，含水量在1.41% ～ 3.70%时，可压性与含水量呈正相关，故软材情况、颗粒粒度质量评价以优（记5 分）、较优（记4 分）、适中（记3 分）、较差（记2 分）、差（记1 分）为评语集[13]。根据响应面试验方案进行试验，由10 名实验人员对各工艺所制软材情况、所得颗粒含水量按优、较优、适中、较差、差进行投票。

2.2.3 片剂品质评价的指标 片剂成型品质评价指标为重量差异、脆碎度、崩解时限，具体评价标准见表1。

表1 片剂成型品质评价标准Tab. 1 Evaluation standard of tablet forming quality

2.2.4 柴黄片制剂工艺响应面实验设计 采用Design-Expert 10.0.0 软件的Box-Behnken 设计，选取润湿剂用量（A）、料液比（B）、助流剂用量（C）、崩解剂加入方式（D）4 个影响因素，各取3 个水平，以模糊数学综合评价得分作为响应值，进行四因素三水平响应面优化试验[14]，试验因素与水平见表2。

表2 试验因素水平Tab. 2 Level of test factor

2.2.5 模糊数学综合评价法进行综合评价 根据FCEM 建立原则[15]设定：评价因素U=[软材情况u1，颗粒质量u2，重量差异u3，脆碎度u4，崩解时限u5]；评语V = [优（记9 分），较优（记8 分），适中（记6 分），较差（记5 分），差（记4 分）]；M 分别为软材情况、颗粒质量评语结果建立模糊关系矩阵；权重向量A = [软材情况a1，颗粒质量a2，重量差异a3，脆碎度a4，崩解时限a5]。

分别收集、汇总软材情况与颗粒质量得分票数、重量差异、脆碎度、崩解时限测定值对应的评分数记录在表中。根据模糊变换原理，对软材情况（u1）、颗粒质量（u2）评价结果，建立模糊关系矩阵，计算综合评价结果，Y = A × M。

现以组1 样品的模糊矩阵M1 为例进行计算Y1，其余Y2-Y29 同Y1 方法。

计算出Y 并分别与评语中对应分值相乘，并加和重量差异（u3）、脆碎度（u4）、崩解时限（u5）的权重与评价标准对应分值的乘积，即得综合评分Q1 =0 × 9 + 0 × 8 + 0.015 × 6 + 0.165 × 5 + 0.12 × 4 + 0.20 ×4 + 0.25 × 4 + 0.25 × 2 = 3.695。其余2-29 组类推，最终得到29 组样品的全部模糊综合评价总评分值，结果见表3。

表3 柴黄片各评价因素得分结果汇总Tab. 3 Summary of the score results of each evaluation factor of Chaihuang tablets

2.2.6 综合评分方程建立与显著性检验 采用Design-Expert 10.0.0 软件对试验数据进行二次响应面回归分析，得到柴黄片最优工艺与各参数的模拟方程为：

综合评分 = 3.64 + 0.12A- 0.033B+ 0.042C- 0.035D-0.019AB+ 5.000 × 10-3AC+ 0.010AD- 0.018BC+ 3.500 ×10-3BD- 0.029CD- 0.10A2- 0.060B2- 0.17C2- 0.10D2

根据表4 可知，回归模型P＜0.000 1，处于极显著水平，表明该模型显著回归，方程可以正确表明综合评分与各因素关系。多元相关系数R2为0.902 0，说明90.20%以上的数据都可以通过该数学模型来解释，表明实测值和预测值间拟合度高。表中失拟项P=0.165 ＞0.05，表示不显著，证明了该回归模型与试验拟合度极高。回归模型显著性检验及方差分析结果表明了采取响应面法试验设计所得的回归模型有效。

由表4 可以看出，模型的一次项A为极显著 （P＜0.01），C为显著（P＜0.05），B、D为不显著（P＞0.05），交互项AB、AC、AD、BC、BD、CD的P值均高于0.05，均为不显著。二次项A2、B2、C2、D2均表现为显著（P＜0.05），这说明各因素之间与综合评分是非线性关系。由各因素F值的大小得出各因素对综合评分影响为：A＞C＞D＞B。

表4 回归模型显著性检验及ANOVA 分析Tab.4 Regression model significance test and ANOVA analysis

2.2.7 综合评分响应面及等高线分析 通过图1 可以直观看出四种因素的交互作用对柴黄片综合评分的影响。图1a 显示料液比一定时，随着润湿剂中乙醇含量的增加，综合评分增加，当润湿剂种类的水平值超过0.66 左右时，综合评分开始减少。这是因为柴黄片为半浸膏制剂，制粒时物料粘性大，润湿剂乙醇含量定量增加时，可有效改善物料聚集成小团块及烘干后颗粒过硬、水分分布不均匀等现象，若再提高乙醇含量，软材粘性降低，不易制成颗粒。由图1b 可知，润湿剂种类一定时，随着助流剂用量稳或稍有下降，这说明助流剂使用量只能在一定范围内有效增加颗粒流动性从而提高片剂质量，与润湿剂增加，综合评分增加，且在助流剂用量水平值0 附近时出现峰值，之后助流剂用量再增加时，综合评分趋于平，与种类仍有一定的关系。图1c 中润湿剂种类一定时，崩解剂加入方式水平值在0 左右时，其综合评分最高，说明采取内外结合的方式加入崩解剂相较于单纯外加或是内加崩解剂能够有效缩短柴黄片的崩解时限。

图1 因素交互作用的响应面图和等高线图Fig. 1 Contour diagram and response surface diagram of factor interaction

2.3 最佳制剂工艺方案验证

经Design-Expert 10.0 软件分析，根据实际生产条件修正工艺参数，得出柴黄片的最佳制剂工艺方案为：润湿剂种类为88%乙醇，料液比为54%，助流剂硬脂酸镁用量为0.3%，崩解剂为2%羧甲基淀粉钠采用内加法、1%羧甲基淀粉钠外加法加入。按“2.1.2”方法制备3 份浸膏粉，分别将每份浸膏粉与2%羧甲基淀粉钠、适量淀粉混匀，以88%乙醇作润湿剂、物料液固比例54%制软材，用16 目筛制湿颗粒，60 ℃以下干燥，14 目筛整粒，加入1%羧甲基淀粉钠、0.3%硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，制成每片0.5 g，包薄膜衣，即得验证样品1、2、3。

由10 名实验人员对工艺过程中所制软材情况、所得颗粒含水量及质量进行投票，对验证样品1、2、3 的重量差异、脆碎度及崩解时限进行测定，计算得综合评分为3.686，与理论预测值相比其相对误差约为0.05%，表明最佳制剂工艺条件切实可行，具有实际生产价值。

3 讨论

柴黄片为半浸膏片剂，在加工过程中提取物粘性大、不易分离、成型困难，生产技术要求极高，工艺参数不精确会导致药物功效差、有效期短等问题，因此要对片剂工艺过程精准控制。

本研究采用模糊数学综合评价法结合响应曲面模型对柴黄片制剂进行了工艺优化，主要是对柴黄片的制剂工艺进行探讨并重点阐述处方中制剂的工艺优化方法；以模糊数学法综合评价软材情况、颗粒质量、片剂重量差异、脆碎度、崩解时限，将上述5 个维度的得分作为评价指标，从而对润湿剂种类、料液比、助流剂用量、崩解剂加入方式4 个影响因素进行优化提升，得出最佳工艺参数。通过模型可知各因素对柴黄片综合评分的影响顺序依次为A＞C＞D＞B。该条件下3 批验证试验计算综合评分为3.712，与理论预测值相似。

4 结论

本研究通过模糊数学综合评价法结合响应曲面模型工艺优化建立了适合工业化生产的制剂工艺，对柴黄半浸膏片制剂工艺进行定量化控制，经验证，该制剂工艺条件切实可行，可用于柴黄片的批量生产，解决了制剂过程中提取物粘性大等技术难题，提高了制剂效率和产品质量，降低了生产成本，为工艺优化、质量提升提供参考，对柴黄片在医药领域的推广和应用有积极意义，并且为相关中药片剂的工艺优化提供了一定理论依据。