中药复方抑制非酒精性脂肪肝的临床研究进展*

何鹏飞，倪 凯，邱江红，高 敏△，梁志庆，王胤骁

(1.云南省中医中药研究院，云南 昆明 650223；2.云南省临沧市人民医院，云南 临沧 677000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，其肝脏病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史或日常饮酒量不足以引起肝损害[1]。NAFLD以肝实质细胞脂肪堆积为主要特征，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，随着病情的严重程度，可发展成为脂肪性肝硬化和隐源性肝硬化，甚至导致肝细胞癌及肝功能衰竭等终末期肝病。

随着肥胖、糖尿病等代谢综合征发病率的不断增加，NAFLD的发病率也随之升高。2014年世界胃肠病学组织(WGO)发布的《非酒精性脂肪性肝病全球指南》中指出：非酒精性脂肪性肝病患病率在过去20年中翻了一番，而其他慢性肝病的患病率一直保持稳定，甚至下降[2]。NAFLD已被列为21世纪全球重要的公共健康问题。在我国，NAFLD发病率逐年增加，已成为仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病。

中医学认为NAFLD 的主要病因有饮食不节，嗜食肥甘厚腻，好逸恶劳，他病失治，或者复加情志刺激，导致肝失条达、疏泄不畅，脾虚运化失常，肾虚气化不及，水湿内停，脂浊内生，气血与痰浊血互相搏结，肝络受阻，肝脉失于濡养，最终形成该病。本病的病位在肝，同时也与脾、肾、胃等脏腑有着很密切的关系[3]。

中医药在治疗NAFLD上起步较晚，但具有独特的优势，展现出广阔的发展前景。以中医辨证论治为原则，对于NAFLD 主要以祛痰化瘀、养肝益肾、疏肝健脾、化湿清热等进行辨证施治。本文综合近三年来的研究，以祛痰化瘀、养肝益肾、疏肝健脾、化湿清热四法分类，对不同中药复方组方用药抑制非酒精性脂肪肝的非临床研究进展进行综述。

1 祛痰化瘀

NAFLD多由饮食失节、脏腑功能失调引起，肝失疏泄，气机不畅，脉络失和，终致痰、湿、瘀久蕴成毒，痰毒结聚于肝积久而成，为该病的主要病理因素。

针对湿热瘀积证所研制的肝脂溶颗粒，具有化痰散瘀、疏肝健脾、解毒通络的功效。隋晓丹通过研究发现肝脂溶颗粒能降低NAFLD大鼠血清转氨酶(ALT、AST、GGT)，降低血清Tg，TC含量，改善胰岛素抵抗，改善脂质代谢紊乱[4-6]。该方对于NAFLD合并T2DM(2型糖尿病)大鼠糖脂代谢紊乱有调节作用[7]。

孙琳[8]通过对具有疏肝解郁、活血化瘀功效的临床经验方—化浊护肝方进行研究，发现该方具有调节脂质代谢，保护肝细胞，降低炎性因子的作用。郭雨雅[9]从痰湿瘀阻论治入手，对具有活血化瘀功效的加味泽泻汤研究，认为加味泽泻汤可以减少TLR4蛋白表达，减少P38MAPK及NF-κB的合成及活化，抑制炎症产生，缓解肝脏损伤。

马燕花等[10]以HepG2细胞为研究对象，对具有解毒化痰，消降浊脂功效的慈菇消脂丸开展相关研究后发现，慈菇消脂丸可以改善HepG2细胞脂肪变性及凋亡，下调NAFLD模型凋亡蛋白。在 “清热祛痰疏肝”为治法的指导下，李睿萍等[11-12]开展对小陷胸汤化裁方的研究，发现该方可通过调控肝脏内质网应激相关蛋白，从而明显延缓肝脏损害的进展。

表1 祛痰化瘀类复方的非临床研究

2 养肝益肾

肾与肝密切相关，肾虚是 NAFLD 的关键病机。肾中精气受损，阴阳失衡，藏精主水及气化功能失调，则气滞、痰湿、血瘀在脂肪肝的不同病理阶段均可出现，且相互交杂、转化，并随着病情的变化而发生改变。在NAFLD 的辨证治疗过程中，可从肝肾论治入手，调节阴阳，并通过祛痰化瘀祛除病理产物，阻止或逆转实质性病理改变[13]。

以“肾虚浊阻”为NAFLD的病机，补肾化浊为治则，吕宝伟等[14-15]通过研究发现补肾降浊饮能显著降低NAFLD大鼠血清中Tg，TC、ALT、AST、FBg，INS、IRI、TNF-α、FFA、MDA水平，并能改善NAFLD大鼠胰岛素抵抗，其作用机制可能与提高ADP含量，减轻氧化应激有关。

有研究显示以益气固肾解毒法为指导的加味水陆二仙丹能显著降低大鼠肝重指数、TC、LDL-C、Tg，血清胰岛素水平、肝细胞脂肪变程度[16-17]。

表2 养肝益肾类复方的非临床研究

3 疏肝健脾

中医理论认为，非酒精性脂肪肝病变部位主要在肝，与脾关系密切。脾失健运，痰湿内阻为其基本病机。脾失健运则痰湿内生，痰阻气滞，气不行血，气滞血瘀，痰浊与气血瘀滞互结，胞脉壅塞，致肝失疏泄，进一步加重脾失运化，最终导致非酒精性脂肪肝的形成[18]。

通过对参苓健脾胃颗粒的研究，发现该方可清除NAFLD小鼠肝脏内聚集的脂类物质，减轻炎症反应，抑制和改善NAFLD向NASH发展[19-20]。杨家耀等[21]研究发现附子理中汤能显著改善 NAFLD 大鼠肝脏病理变化，降低血脂含量，改善肝功能，降低肝指数，其作用机制可能与激活AMPK通路，抑制NF-κBp65通路有关。研究显示，具有健脾益肺、疏肝理气功效的肝康宁，可通过改善NAFLD小鼠血清ALT、AST、TC、Tg，水平及肝脏TC、TG含量，调节肝脏丙二醛和超氧化物歧化酶活性，发挥治疗NAFLD的作用[22]。经验方加味苓桂术甘汤有健脾祛湿、活血化瘀的作用，可降低NAFLD大鼠体重，改善肝脏指数及Lee’s指数，并通过脂质代谢相关因子，改善肝脏脂肪变性[23]。

现代研究发现，护肝清脂片高(2.16 g/kg)、中(1.08 g/kg)剂量组能有效改善及预防NAFLD大鼠脂肪变性及炎症损伤，具有降低血脂水平、提高抗氧化能力，缓解NAFLD进程主要通过激活AMPK通路改善肝脏脂质代谢及抑制NF-κB活性减轻肝细胞炎症反应实现[24-25]。进一步研究发现，护肝清脂片可通过调节NAFLD大鼠肠道菌群结构，抑制有害菌，促进有益菌的生长，减少有害菌及其代谢产物经肠道血流经门静脉进入肝脏，起到改善肝脏脂质沉积及炎症的效果[26]。

程华初等[27]学者发现降脂理肝汤具有改善NAFLD大鼠贫血、减少血小板凝集、降低血液黏稠度和脂质沉积、减少肝脏炎性反应的作用。韩静等[28]研究认为降脂理肝汤可改善NAFLD 模型大鼠 APN 水平，降低炎症反应和氧化应激。尹抗抗等[29]研究发现降脂理肝汤可修复NAFLD 大鼠肠黏膜屏障，降低血浆中内毒素水平。唐标等[30]基于网络药理学的研究结果，认为降脂理肝汤治疗 NAFLD 的可能机制是通过 PI3K/AKT通路、炎症小体途径、IL-10信号通路以及T细胞信号通路的调控来干预 NAFLD的进展。

表3 疏肝健脾类复方的非临床研究

4 化湿清热

NAFLD属于“湿阻”病的范畴，当肝病传脾，脾失健运，水湿羁留，湿邪内生，日久生痰，以致痰湿交结、内郁肝胆而成本症。

刘锐等[31-33]研究发现，具有清热利湿祛痰作用的丹苘软胶囊可以明显降低NAFLD模型大鼠血清TG，TC，LDL水平及肝脏TG，TC含量，改善肝组织病理形态，改善肝细胞脂肪变性。

周伟青等[34]研究认为茵陈蒿汤能够改善 NAFLD 伴胰岛素抵抗(IR)大鼠糖脂代谢，减轻肝脏脂肪病变，缓解肝纤维化程度，此作用具有一定量效关系。王海伦[35]研究发现，茵陈蒿汤通过调控NAFLD小鼠肝脏内M1型巨噬细胞向M2型分化，下调炎性因子表达水平，一起到治疗NAFLD的作用。李自辉等[36]通过联合16S rRNA技术与肝脏代谢组学探究茵陈蒿汤治疗NAFLD的作用机制，发现茵陈蒿汤能有效改善NAFLD机体的肠道菌群多样性及肝脏异常代谢产物，并与3个代谢通路(甘油磷脂代谢、嘌呤代谢和谷胱甘肽代谢)相关联。

何栋[37]通过对具有清热利湿作用的茵陈五苓散进行研究，发现茵陈五苓散可通过调控脂肪因子，炎症因子相关表达，减轻肝脏的脂质蓄积，改善脂质代谢，减轻肝细胞脂肪变性程度，干预大鼠 NAFLD 的形成。加减茵芍散[38]以清热祛湿、泄浊化瘀立法，可降低NAFLD大鼠血清肝酶、血脂，减少脂质沉积，减轻肝细胞脂肪变性、炎性浸润。王俐钧等[39-40]研究认为，茵杞调脂饮以“清肝化湿祛浊”为治法，可调节NAFLD大鼠的脂代谢，减少脂质沉积，减轻氧化应激，显著降低肝酶、血脂、肝脂及炎症因子水平，改善肝病理学状态。平堂五号胶囊[41]，具有健脾渗湿、化痰祛瘀的作用，可增强自噬，降低肝脏细胞内甘油三酯含量，减轻氧化应激反应和炎症反应，达到抑制NAFLD的作用。

表4 化湿清热类复方的非临床研究

5 小结

中医药在治疗NAFLD上起步较晚，但具有独特的优势，展现出广阔的发展前景。随着PCR技术、Western blot、高通量测序技术等多种现代技术的发展和应用，中医药在探究预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的分子生物学机制，寻找抑制该疾病的作用分子靶点等方面取得了长足进展。目前，中医药治疗NAFLD的主要作用机制主要包括调节脂质代谢、改善肝功能、改善胰岛素抵抗、减轻氧化应激水平、调节肠道菌群失衡和抑制炎症因子释放。

研究的范围也从传统方药扩展到自拟经验方，并且很多方药都经过长期临床应用实践，这就为中医药的辨证施治和进一步研究奠定了基础。随着研究的深度和广度的不断拓展，相信中医药会成为治疗非酒精性脂肪性肝病的新契机，有望在抑制非酒精性脂肪性肝病及相关疾病方面贡献力量。