血清TPOAb和25-(OH)D3水平联合检测在妊娠期肝内胆汁淤积症中的临床价值

吴婷 徐晓英 郑丽

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期特有的并发症之一，常发生于妊娠的中晚期，致病因素至今尚未明确，较多研究报道其与孕妇的激素水平紊乱、遗传和环境等因素相关，临床表现差异较大，以皮肤瘙痒、黄疸和肝功能异常为主[1-2]。研究证实[3]，当孕妇的血清总胆汁酸(TBA)水平显著升高超过胎盘浓度梯度时，不良妊娠结局的风险增加，严重影响母婴的健康和安全。甲状腺激素(TH)能调节胎儿的神经系统生长发育，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是甲状腺细胞免疫功能损害的标志物[4]。25 羟维生素 D[25-(OH)D3]是维生素D在体内的活性形式，能调节机体的钙磷代谢、免疫功能和细胞分化[5]。本研究对ICP患者进行血清TPOAb和25-(OH)D3水平的联合检测，旨在为ICP的早期诊断、疾病评估和指导治疗提供参考依据。

资料与方法

一、一般资料

选择2018年1月—2020年12月在海安市人民医院妇产科参加体检建档和住院分娩的90例ICP孕产妇列入观察组。纳入标准：①符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》中的诊断标准[6]；②年龄22～40岁，单胎妊娠。排除标准：①合并病毒性肝炎和其他肝胆系统疾病，其他妊娠合并症；②免疫性或遗传性疾病，甲状腺疾病，骨质疏松症；③胎儿先天性疾病或染色体疾病。观察组年龄23～40(28.37 ± 4.26)岁，孕周33～38(35.79 ± 0.47)周，孕次1～6(2.71 ± 0.53)次，产次0～2(1.14 ± 0.32)次。选择同期在本院体检分娩的健康产妇60名，列入对照组。纳入标准：年龄22～40岁，单胎妊娠。排除标准：合并肝胆系统疾病，产科异常，甲状腺疾病，骨质疏松症，免疫性或遗传性疾病等。年龄22～40(28.45 ± 4.29)岁，孕周33～38(35.82 ± 0.45)周，孕次1～6(2.76 ± 0.51)次，产次0～2(1.16 ± 0.34)次。两组孕妇一般资料比较，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(一)血清检测 所有研究对象清晨空腹采集上肢静脉血样5 mL，使用全自动生化分析仪测定血清总胆汁酸(TBA)、甘胆酸(CG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)水平；采用酶联免疫吸附法(ELISA)及相应试剂盒测定血清TPOAb水平，采用电化学发光法测定血清25-(OH)D3水平。TBA、CG、ALT和ALP试剂盒购自上海仁捷生物科技有限公司，TPOAb和25-(OH)D3试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，所有操作流程均严格按照仪器和试剂盒说明书的要求进行。

(二)临床分组 根据血清TBA水平，将观察组患者分成2组，TBA 10～40 μmol/L者列入轻症亚组(n=53)；TBA>40 μmol/L者列入重症亚组(n=37)。根据血清TPOAb水平的中位数，将观察组患者分为高TPOAb亚组(n=34)和低TPOAb亚组(n=56)。根据血清25-(OH)D3水平的中位数，将观察组患者分为高25-(OH)D3亚组(n=52)和低25-(OH)D3亚组(n=38)。

(三)评价指标 ①比较观察组轻症组、重症组和对照组的血清TPOAb、25-(OH)D3、TBA和ALT水平。②比较高低TPOAb和25-(OH)D3亚组的TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平。③比较高低TPOAb和25-(OH)D3亚组的孕妇贫血、剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、早产和新生儿低体重等妊娠结局指标。④对单独检测血清TPOAb和25-(OH)D3水平以及联合检测进行Pearson相关分析，观察3种检测方法对ICP患者的诊断效能。

三、统计学方法

结 果

一、三组血清TPOAb和25-(OH)D3水平的比较

重症组的血清TPOAb水平显著高于轻症组和对照组，呈递减趋势(P<0.01)；重症组的血清25-(OH)D3水平显著低于轻症组和对照组，呈递增趋势(P<0.01)。见表1。

表1 三组血清TPOAb和25-(OH)D3水平的比较(±s)

二、高低TPOAb和25-(OH)D3亚组肝功能水平的比较

高TPOAb亚组孕妇血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平显著高于低TPOAb亚组孕妇(P<0.05)；高25-(OH)D3亚组孕妇肝功能水平显著低于低25-(OH)D3亚组孕妇(P<0.05)。见表2。

表2 高低TPOAb和25-(OH)D3亚组肝功能水平的比较(±s)

三、高低TPOAb和25-(OH)D3亚组妊娠结局的比较

高TPOAb亚组孕妇的贫血、剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、早产和新生儿低体重等妊娠结局发生率均显著高于低TPOAb亚组(P<0.05)。高25-(OH)D3亚组孕妇的妊娠结局发生率均显著低于低25-(OH)D3亚组(P<0.05)。见表3。

表3 高低TPOAb和25-(OH)D3亚组妊娠结局的比较(n，%)

四、血清TPOAb和25-(OH)D3水平对ICP患者的诊断价值

Pearson相关性分析显示，ICP患者血清TPOAb和25-(OH)D3水平联合检测的AUC、约登指数、敏感度和特异度等效能指标显著高于单个指标检测(P<0.01)。见表4。

表4 血清TPOAb和25-(OH)D3水平对ICP患者的诊断价值

讨 论

有研究证实[7]，胆汁代谢紊乱和血清TBA水平升高是ICP疾病发生、临床症状和病情进展的主要原因。ICP患者的血清TBA水平明显升高时，胆汁淤积导致肝细胞损害，肝脏代谢功能下降引起肝酶和胆红素等肝功能指标异常升高，增加了孕妇贫血、凝血功能异常和产后出血等风险，高浓度胆汁酸还会刺激子宫收缩，易致胎儿宫内窘迫和早产的发生[8]。当血清TBA水平显著升高超过40 μmol/L时，胎盘清除胆汁酸浓度梯度被逆转，孕妇的胆汁酸通过胎盘屏障在羊水和胎儿体内蓄积，从而导致胎儿宫内缺血缺氧、发育迟缓和畸形，严重时可出现死胎[9]。因此，早期诊断和正确评估ICP病情，对指导临床干预和改善妊娠结局至关重要。

甲状腺激素能促进胎儿骨骼、神经和生殖系统的生长发育，调节机体的能量代谢功能，促进蛋白质合成，并维持神经系统的兴奋性，对胎儿的生长发育具有极其重要的生理功能[10]。随着胎儿逐渐生长，妊娠期孕妇的新陈代谢需求量增加，加上ICP孕妇的雌激素水平过高，均使得促甲状腺激素(TSH)水平反应性升高[11]。TPOAb是一种膜结合的糖蛋白，参与甲状腺激素合成，ICP孕妇甲状腺功能异常时，TPOAb分泌量增加，其通过抗体和补体等介导的细胞毒性作用，损害甲状腺滤泡组织，导致TSH水平持续性升高[12]。本研究结果显示，ICP重症组的血清TPOAb水平显著高于轻症组和对照组，呈递增趋势(P<0.01)，说明甲状腺功能异常可能是ICP的发病因素，与疾病的发生和病情发展关系密切，这与戴英苗等[13]的研究结果相一致。本研究结果显示，高TPOAb亚组孕妇血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平显著高于低25-(OH)D3亚组孕妇，高25-(OH)D3亚组孕妇的贫血、剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、早产和新生儿低体重等妊娠结局指标均显著高于低25-(OH)D3亚组(P<0.05)，说明甲状腺功能异常与ICP的疾病严重程度显著正相关，是导致ICP孕妇肝功能损害和和不良妊娠结局的重要因素，这与庞连胜等[14]的研究结果相一致。因此，对孕妇进行TPOAb水平的检测，能了解患者甲状腺功能状态，正确评估ICP的病情严重程度，及时给予有效的临床干预，可以减轻肝功能损害和改善妊娠结局。

维生素D是重要的脂溶性维生素，主要调节机体的钙磷代谢，调控细胞生长分化，还具有调节免疫、脂质代谢、内分泌和抗氧化等作用[15]。有研究证实[16]，维生素D在妊娠中具有重要的意义，孕妇普遍存在维生素D缺乏，与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、子痫前期和ICP等妊娠期疾病密切相关。25-(OH)D3是维生素D在体内的活性形式，稳定存在于血液中，是评价维生素D水平的重要指标[17]。本研究结果显示，ICP重症组的血清25-(OH)D3水平显著低于轻症组和对照组，呈递增趋势(P<0.01)，说明维生素D缺乏与ICP疾病发生和病情发展存在一定关系，这与王奔等[18]的研究结果相一致。本研究结果显示，高25-(OH)D3亚组孕妇血清TBA、CG、ALT和ALP等肝功能水平显著低于低25-(OH)D3亚组孕妇，高25-(OH)D3亚组孕妇的贫血、剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、早产和新生儿低体重等妊娠结局发生率均显著低于低25-(OH)D3亚组(P<0.05)，说明孕妇维生素D缺乏程度与ICP患者肝功能损害程度和妊娠结局存在内在联系，呈显著负相关，这与曹阳等[19]的研究结果相一致。因此，对孕妇进行25-(OH)D3水平检测和持续性监测，能及时发现孕妇维生素D缺乏症,早期诊断ICP并了解病情严重程度，对指导孕妇及时纠正维生素D缺乏，减轻ICP病情严重程度并改善妊娠结局有重要的意义[20]。

本研究Pearson相关性分析显示，对ICP患者进行血清TPOAb和25-(OH)D3水平联合检测的诊断效能显著高于单个指标检测(P<0.01)，提示联合检测的价值更高，可以早期发现ICP孕妇的维生素D缺乏和甲状腺功能异常，并对疾病的严重程度作出准确的判断，指导临床早期开展有效的干预措施，对疾病预后进行持续性评估，以减轻ICP患者肝功能损害的严重程度，改善妊娠结局，临床应用价值较高。