儿童风湿性疾病相关肺部损害

崔洁媛

河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）

儿童风湿性疾病（childhood rheumatic diseases，CRD），又称结缔组织病，是一组以结缔组织和血管的慢性炎症为病理基础的自身免疫性疾病谱，多为全身多系统损害。由于肺部具有丰富的血管和结缔组织，因此虽然并不常见，但肺脏是CRD 可以累及的器官之一。CRD 肺部损害往往比较隐匿，早期常无明显临床表现或仅有轻微症状。因此，了解不同CRD肺部累及的特异性表现，对高风险患者进行早期筛查、早期识别和早期干预，有助于CRD 肺部损害的诊断和管理。CRD 常见肺部损害主要包括：胸膜病变、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、肺水肿、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、气道损害、肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）、肺栓塞、合并感染等。其中ILD 主要分为以下几个病理分型：特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通性间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）等，少见的有淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LLP）等。

本文主要对系统性红斑狼疮（child hood systemic lupus erythematosus，cSLE）、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）、幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、系统性硬化症(systemic sydrome，SSc)、结节病（sarcoidosis）、干燥综合征（Sjögren disease，SS）、混合结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）等常见儿童风湿性疾病的相关肺部损害进行阐述（病变特征概况见表1）。

表1 儿童风湿性疾病肺损害病变特征

1 儿童系统性红斑狼疮

cSLE 是儿童期最常见的自身免疫性结缔组织疾病之一，最常受累器官包括皮肤黏膜、浆膜、肾脏、血液系统、骨骼肌肉和神经系统等，肺部受累的发病机制主要与原发病一致，临床表现与成人系统性红斑狼疮相似，但合并肺部损害者较成人相对较少[1]，常见肺损害主要包括胸膜炎、急性狼疮性肺炎（acute lupus pneumonitis,ALP）、ILD、PAH、DAH 及肺栓塞等[2]。

胸膜炎通常是cSLE最常见的肺部表现，甚至可以为首发症状，主要以单侧或双侧胸痛为主，缺乏特异性影像学表现，可以是干性胸膜炎，但常伴有单侧或双侧胸腔积液，且胸腔积液易反复出现，胸腔积液吸收后可遗留胸膜粘连。胸腔积液以渗出性为主，胸腔积液常规检查提示白细胞升高、以中性粒细胞和单核细胞为主，生化检查可显示葡萄糖降低、乳酸脱氢酶和蛋白质升高；合并肺栓塞和感染的患者可能会有血性积液。值得一提的是，SLE 中胸腔积液补体水平通常较低。治疗方面，在积极治疗原发病的同时，对于SLE中伴或不伴胸腔积液的胸膜炎，可用非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)治疗，如果1～2周内无反应，可应用激素治疗。胸膜炎对全身应用激素治疗反应较好，很少需要应用其他免疫抑制剂，但羟氯喹可以降低发生胸膜炎的风险[3]。

ALP 是cSLE 罕见且严重的并发症，病死率高，表现为急性发作的高热、胸痛、呼吸困难、干咳甚至咯血，可伴肺功能下降，多合并感染，或以感染为诱因之一[3]。影像学表现为双肺透光度减低，双侧基底段为著的弥漫性毛玻璃样改变。组织病理学特征主要为肺间质和肺泡壁炎症细胞浸润，直接免疫荧光染色可见补体和免疫球蛋白沉积，血管炎表现并不常见。其发生机制可能与肺泡上皮细胞的损伤有关，从而产生和释放炎症递质进一步促进上皮细胞和基底膜损伤。目前尚无针对ALP统一确切的治疗方案。激素冲击联合环磷酰胺治疗可降低ALP 的病死率，但在抗感染、治疗原发病的同时，部分患者需要机械通气治疗，另有部分ALP患者进展为慢性ILD。

cSLE有临床症状的ILD约为3.0%～16.2%，多数患儿早期无明显症状和体征，但晚期可出现肺纤维化[4]。由于缺乏特异性症状和体征，ILD患儿早期易被漏诊和误诊。影像学可提示双肺广泛性间质损害，小叶间隔增厚和毛玻璃样改变，易合并胸膜炎及心包炎等浆膜炎。组织病理学主要表现为炎症细胞浸润和纤维化改变。研究显示，ILD 发病率与cSLE的病程、自身抗体累积滴度等呈正相关，抗RNP 抗体和抗Sm 抗体阳性可能与肺容积减少导致的肺损害有关[5]。对于SLE-ILD通常是基于SLE的肺外表现、血清学证据，结合HRCT证实的临床诊断，但应注意排除其他可能病因(如感染、药物毒性和心力衰竭)，必要时需行肺活检。临床需要综合评估ILD 的严重程度和进展速度、SLE肺外表现的药物治疗需求，进一步做出合理化选择。非纤维化型ILD 伴有疾病加重证据是开始治疗的指征。但对于已确诊纤维化型ILD，抗炎及免疫抑制治疗获益极小。通常SLE-ILD初始治疗采用全身性糖皮质激素，控制效果不理想者可联合免疫抑制剂治疗。轻中度ILD 患儿，可首选吗替麦考酚酯；对于严重或进展快速的患儿，可首选环磷酰胺或利妥昔单抗。对于重度进行性ILD发作患儿，起始治疗采用大剂量糖皮质激素，以及环磷酰胺(通常静脉给药)或利妥昔单抗，6～12个月后过渡为硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。总之，对于SLEILD，激素是一线治疗，必要时可联合免疫抑制剂。

约14%的cSLE 可出现PAH，其特征性改变是肺血管阻力进行性增加，最终导致右心衰竭甚至死亡。PAH通常无症状，或仅表现为轻度的劳力性呼吸困难和/或咳嗽，在早期阶段难以被发现。PAH病因尚未明确，预后较差，部分患者可通过糖皮质激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂治疗改善预后[6]。

DAH 是cSLE 的一种罕见但严重的并发症，cSLE较其他CRD更易合并DAH，且略高于成人，发生率约为4.9%[7]。典型症状为急性发作的气促、呼吸困难、咯血、低氧血症及红细胞进行性降低，影像学表现为双侧弥漫肺泡和间质浸润或毛玻璃样改变，可伴随小叶间隔增厚。组织病理学检查可见肺泡壁受损，肺泡水肿、出血，透明膜形成，以及广泛的炎症细胞浸润，可伴血管炎表现，免疫荧光毛细血管基底膜、肺泡血管、小血管等免疫球蛋白和补体沉积。DAH病死率高（40%～90%）、预后差，治疗上应更加积极，通常在进行激素冲击、环磷酰胺等免疫抑制剂、利妥昔单抗等生物制剂和/或血浆置换治疗的同时，尽早抗感染及预防感染治疗[8]。

肺栓塞在cSLE中较为少见，主要见于合并抗磷脂综合征患儿。特征性表现为进行性呼吸困难、端坐呼吸等，影像学可表现为肺容积减少、膈肌升高、双基底肺不张和胸腔积液。但静脉血栓和血栓栓塞是抗磷脂抗体综合征最常见的血栓并发症，其发生可能与PAH相关[9]，因此出现急性呼吸困难的cSLE患者应接受肺栓塞风险相关评估。

2 幼年特发性关节炎

JIA是较为常见的CRD，以关节炎为主要表现，常伴随全身多系统受累，肺部受累较成人少见，且常因症状隐匿而被忽略。JIA可累及肺内各组织，临床表现为胸膜受累、ILD、PAH、气道受累、肺血管炎、胸壁运动障碍等，其中以ILD最为常见，其次为胸膜病变。合并肺部损害患者以全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）为主[10]，其次为RF阳性多关节型关节炎。

ILD 在成人关节炎较为常见，发病率可高达48%～67%。sJIA 合并ILD 发病率较成人低，约11.9%[11]。患者可能无症状或出现气促、劳力性呼吸困难、咳嗽或杵状指。HRCT 是首选的成像方式，表现为毛玻璃样改变、网格影，可伴随支气管扩张、肺部结节，罕见肺纤维化和蜂窝肺；同时可伴有胸腔积液、胸膜增厚及纵隔淋巴结肿大等[12]。肺功能检查常提示限制性通气功能障碍，可伴随弥散功能障碍。治疗方面以控制原发病为主，同时改善肺功能等对症治疗。

胸膜病变多以胸膜炎为主，常同时伴随胸腔积液，临床症状轻微，呼吸系统症状隐匿，往往经由常规影像学检查发现。胸腔积液化验以渗出性改变为主，伴中性粒细胞或淋巴细胞增多、葡萄糖降低、乳酸脱氢酶和蛋白质升高。类风湿关节炎（RA）中胸腔积液的表现与SLE的差异：类风湿关节炎相关积液的总白细胞计数往往高于SLE，且类风湿关节炎相关胸腔积液的葡萄糖浓度及pH 值可显著降低。JIA可伴气道受累，包括上气道受累和下气道受累，上气道受累可表现为声带麻痹或运动异常等，下气道受累以闭塞性细支气管炎常见，也可为滤泡性细支气管炎及支气管扩张等。伴类风湿因子阳性、抗核抗体阳性、免疫球蛋白G升高、贫血及外周血白细胞升高的sJIA，更易发生胸膜病变[13]。

JIA 合并原发性PAH 报道极为罕见，多见于sJIA 患儿[14]，常同时合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。MAS作为sJIA最严重的并发症，除高热、凝血障碍及肝损害等常见表现外，肺部病变发生率高达62%。sJIA合并肺损伤及MAS者，治疗多针对MAS为主，积极给予激素冲击、托珠单抗等生物制剂、静脉应用环孢素A等，其预后较差，病死率高[15]。

甲氨蝶呤是JIA 中最常用的药物之一，具有一定的肺毒性，甲氨蝶呤治疗可引起过敏性肺炎，目前尚未出现严重肺损伤的报告。甲氨蝶呤相关肺炎的表现包括呼吸困难、干咳、呼吸急促、发热及外周血嗜酸性粒细胞非特异性增多，HRCT 可提示毛玻璃样改变、肺间质和/或肺泡浸润。病理表现包括间质浸润、纤维化、肉芽肿和弥漫性肺泡损伤等非特异性改变[16]。

3 幼年皮肌炎

JDM是以皮肤和肌肉受累为主的慢性自身免疫性疾病。JDM肺部受累相对少见，主要包括ILD、呼吸肌无力、吸入性肺炎、气道病变、胸膜病变、胸壁钙质沉积、急性呼吸窘迫综合征及PAH 等，多以亚临床表现为主，但也可先于皮肤和肌肉症状出现。

ILD是JDM最常见的肺损害。近半数成人皮肌炎患者可合并ILD，JDM合并ILD较成人相对少见。JDM 中存在与ILD 相关的特异性自身抗体，包括抗tRNA 合成酶抗体（抗Jo-1、抗PL-17、抗PL-12、抗Ro 52 和抗黑素瘤分化相关基因蛋白5（MDA-5）抗体等。涎液化糖链抗原6（Krebs von den Lungen,KL-6）、抗MDA 5 抗体及IL-18 血清水平较高与快速进展性间质性肺病相关。抗MDA5抗体阳性JDM患者更易合并ILD，且提示其肺弥散功能受损更明显，严重程度更重及预后更差[17]。患儿早期常无明显呼吸道症状，影像学HRCT可表现为毛玻璃样改变、支气管扩张、肺实变及网格影。ILD特征性病理改变为肺间质纤维化、肺泡受累或小气道阻塞（闭塞性细支气管炎等）。

呼吸肌受累和吸入性肺炎在JDM 中也较为常见。肌肉受累严重时合并呼吸肌受累，由于呼吸肌无力而导致肺部症状。典型表现为气促、呼吸窘迫，甚至呼吸衰竭。重症患儿应密切监测呼吸情况。吞咽肌受累时，患儿易发生吸入性肺炎。

JDM 也可合并其他肺部并发症，如气道受累、急性呼吸窘迫综合征和PAH等。气道受累患儿可表现为支气管扩张，肺功能可提示阻塞性或限制性通气功能障碍。急性呼吸窘迫综合征可能与血管通透性增高有关，包括肺泡水肿和透明膜形成。

针对JDM相关肺损害（JDM-PD）、尤其是JDMILD，除激素、甲氨蝶呤等一线治疗外，常用的其他免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤等，免疫球蛋白以及利妥昔单抗均对肺损害有效，极大改善了JDM-PD的预后。

4 系统性硬化症

SSc 是一种以微血管病变为主的血管病变、进行性皮肤和其他多器官炎症和纤维化为特征的自身免疫性疾病，儿童系统性硬化症（juvenile SSc，jSSc）首发症状以皮肤受累和雷诺综合征为主，相比其他CTD 更易累及肺脏。其发病机制不明，自身抗体谱可能对jSSc 肺部受累有一定的预警作用，如抗Scl-70抗体可能与ILD的发展有关[17]，而抗中心粒抗体可能与PAH的疾病进展有关。jSSc最常见的肺部表现是ILD，其次为PAH，肺纤维化和PAH 是jSSc 重要死亡原因之一。既往研究认为，jSSc患者中，弥漫性皮肤型患者更易合并ILD，而局限性皮肤型患者更易发展为肺动脉高压。

jSSc-ILD 最常见的症状是慢性咳嗽，临床表现较为隐匿，早期常无明显症状。HRCT常可见胸膜下毛玻璃影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张、蜂窝状改变、肺纤维化和胸膜下结节。病理学表现为肺泡炎症和间质性水肿，进而肺泡壁变薄破裂，进一步形成局部囊肿，以及肺间质和支气管周围纤维化。肺功能常表现为通气功能障碍及弥散功能减低。与弥漫性皮肤型jSSc 相比，局限性皮肤型jSSc肺纤维化发生率更低、预后更好[14]。jSSc-ILD 应在病程早期即开始治疗，口服环磷酰胺对于患者的临床症状、肺功能、皮肤损害、生活质量和影像学改变均有明显的改善作用。另有研究认为吗替麦考酚酯与口服环磷酰胺比较，两组在改善临床症状、肺功能、皮肤损害和生活质量等方面没有显著差异，但吗替麦考酚酯不良反应更少[18]。有报道利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂对jSSc-ILD 有较好的治疗效果，远期效果有待进一步验证[19]。

PAH在jSSc较成人患者少见，可单独存在或和ILD合并存在，但PAH一旦出现往往提示预后不良。临床表现为不明原因的呼吸费力、劳力性呼吸困难等。影像学（HRCT、胸片）或彩色多普勒超声心动图提示肺动脉突出/增宽。积极和早期治疗jSSc 相关PAH可明显提高患者生存率。长期存在SSc发生PAH 的风险最高，而局限性皮肤SSc 是PAH 的高危因素。欧洲抗风湿病联盟目前对SSc-PAH的治疗建议：对严重病例可静脉注射依前列醇，对于相对较轻的病例，推荐使用内皮素受体拮抗剂（安立生坦、波生坦等），磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非、他达拉非和利奥西呱等），或前列环素类似物等。据报道，波生坦对儿童年龄组的PAH治疗有效[20]。另外纠正低氧血症、调节血管容量状态以及积极预防肺部感染作为支持治疗也非常重要。但抗凝治疗是否有效尚存争议。

5 结节病

结节病是一种原因不明的慢性多系统炎症性疾病，其病理特征为广泛非干酪性肉芽肿，受累器官多以胸淋巴结、肺、肝、脾、眼、骨骼、关节、唾液腺、泪腺、中枢神经系统和皮肤为主。结节病可累及肺部，典型表现是弥漫性间质性肺疾病，其他较少见的肺部表现包括气胸、胸膜增厚、乳糜胸和肺高压。年长儿以多系统受累为主，年幼的儿童常表现为皮疹、关节炎和葡萄膜炎，无明显肺部受累。

学龄儿童和青少年常表现为肺门或气管旁淋巴结肿大，并可伴肺实质受累。包括咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等呼吸道症状通常并不明显，多无阳性体征。但几乎所有肺部受累的患者影像学均可发现不同程度的气管旁淋巴结肿大伴肺实质受累，严重者可伴气胸、胸膜增厚、肺不张，晚期可表现为纤维化病变和大疱性肺气肿[21]。结节病的HRCT特征是淋巴管周围分布有小结节，主要存在于支气管血管周围间质、靠近肺裂、小叶中心区域。

疑诊结节病患者均应行胸片检查，胸部X 线检查的成人影像分期已用于评估儿童患者。双侧肺门淋巴结肿大是结节病的典型表现，肺门可能对称性增大；肺实质表现更为多样，可为正常、弥漫性网状影或磨玻璃样改变、结节性实变或囊性瘢痕形成。现根据胸部X线摄片表现分期如下：Ⅰ期为存在双侧肺门淋巴结肿大，常伴有右气管旁淋巴结肿大；Ⅱ期为双侧肺门淋巴结肿大和网状阴影；Ⅲ期表现为网状阴影，伴肺门淋巴结缩小；Ⅳ期特征为网状影伴肺容积损失。疾病进展遵循影像学分期的顺序，分期越晚预后越差。治疗方面，相当部分患者在接受充分激素治疗之后，仍出现疾病进展，需联合免疫抑制剂及其他药物治疗，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦考酚酯及英夫利昔单抗均报道有效，但部分患者仍需手术干预。

结节病可合并PAH，即结节病相关性肺动脉高压（sarcoidosis-associated pulmonary hypertension，SAPH），发病率约5%～20%，其发病与肉芽肿性病变累及血管、肿大淋巴结压迫肺血管、肺部病变和心脏功能失调有关[18]。

6 干燥综合征

SS 是以外分泌腺受累为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病，以泪腺和唾液腺受累为主。SS分为原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，pSS)和继发性干燥综合征(secondary Sjögren syndrome，sSS)。儿童干燥综合征患者肺部损害少见，以ILD和气道受累为主，也可合并PAH、气管干燥症、支气管肺结节性淀粉样变性、血栓栓塞性疾病、肺淋巴瘤及胸膜疾病[8]。

SS-ILD 早期症状隐匿，临床表现为干咳、呼吸困难等，sSS-ILD往往更为严重，病理表现以非特异性间质性肺炎（NISP）为主，气道受累可见滤泡性细支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张等。HRCT 可见毛玻璃样改变、网格影、肺实变，小叶间隔增厚、弥漫性小结节及支气管扩张等。SS 合并PAH、支气管肺淀粉样变等罕见报道[22]。SS 相关肺损害相对少见，其评估和管理与其他CRD类似。

7 混合性结缔组织病

MCTD 又称重叠综合征，可表现有系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎和系统性硬化症等的混合特征，其血清学特征是存在广泛的自身抗体。MCTD 最常见肺部并发症为ILD、PAH 和胸膜炎[23]。MCTD 患者进行性食管动力障碍，从而增加了吸入性肺炎、吸入相关支气管收缩和/或肺纤维化的风险[24]。

成年MCTD患者ILD发生率高达66%，但儿童MCTD 以轻度、无症状ILD 为主。主要表现为慢性咳嗽、劳力性呼吸困难，影像学表现与其他风湿病相关ILD 无明显特异性差异，但在病程后期可能出现支气管扩张和蜂窝样改变。PAH是成人MCTD患者的主要死因，儿童期罕见，其组织学特征与SSc相关PAH 相似[25]。对于儿童期合并PAH 的MCTD 患者，应进行继发性病因的常规筛查，如慢性静脉血栓栓塞性疾病、人类免疫缺陷病毒和先天性心脏病等[24]。MCTD相关肺损害的评估和管理与其他CRD类似[8]。

8 结语

CRD的肺脏受累较其他脏器受累相对罕见，临床表现隐匿，早期通常无症状，病情轻重不一，且CRD 时易合并肺部感染，诊断较为困难，主要依赖于肺功能筛查和多种影像学检查，部分患儿预后较差，往往可显著增加死亡率。CRD 合并肺部损害的具体机制复杂，多数与原发病相关血管炎有关，部分疾病可能与相关抗体所致免疫损害有关。治疗方面首先积极治疗原发病，并应结合肺外情况综合评估病情，同时依据肺损害程度及进展情况，确定个体化治疗方案。治疗手段包括应用激素、免疫抑制剂、生物制剂、免疫球蛋白及血浆置换等，另外根据肺部损害的具体情况，酌情进行对症、抗感染等治疗，必要时给予呼吸支持。累及肺部的CRD患者必须评估是否有感染，特别是常见的细菌、病毒感染，但CRD患者因原发病本身或药物所致免疫功能受损，同时应警惕结核分枝杆菌感染以及包括卡氏肺孢子等真菌感染在内的机会感染。临床医师应重视CRD患儿肺部损害的评估，早期筛查、早期诊断、早期干预，从而更好的改善CRD患儿的预后和生活质量。