参芪益心汤治疗慢性心力衰竭疗效和安全性的系统评价*

陈鹏飞，郭 明,2，苗丽娜,3，欧阳嘉慧,3，郭晓琳，杜健鹏,2

（1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.中国中医科学院西苑医院心血管病研究中心，北京 100091；3.北京中医药大学研究生院，北京 100029；4.山西中医药大学，山西 太原 030000）

心力衰竭（heart failure，HF）简称心衰，是一种由于心脏结构和/或功能异常而导致心室充盈和/或射血功能受损的临床综合征，主要表现为呼吸困难、体液潴留和运动耐量下降等[1]。流行病学调查显示，我国现有心衰患者450万人，且随着人口老龄化加剧，冠心病和高血压的发病率上升及各种危险因素的增加，慢性心力衰竭患病率逐年增高[2-3]。西医目前治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）主要以肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制剂、利尿剂、扩血管药物、β受体阻滞剂、抗心力衰竭等药物治疗为主，但容易造成用药抵抗[4]，且改善及预后情况不一。而中医药治疗CHF具有多靶点、多途径、副作用小、受众广等优势，已成为一种新趋势、新思路。

参芪益心汤由太子参、黄芪、制附子、桂枝、丹参、赤芍、麦冬、五味子、葶苈子、五加皮、甘草组成，具有益气温阳、活血利水功效，在治疗CHF上取得了良好的临床疗效[5]。目前临床上已有较多关于参芪益心汤治疗CHF的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），但研究普遍样本量不足，参考性不强。因此，为探讨参芪益心汤治疗CHF的有效性及安全性，本研究收集相关的RCT进行系统评价，以期为其临床使用提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）参芪益心汤加减治疗CHF的RCT。（2）纳入病例需明确诊断为CHF，导致CHF的原因不限，纳入对象的年龄、性别、民族及病例来源不限，心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级。（3）对照组采用CHF常规西医治疗，包括利尿剂、血管扩张剂、强心剂、醛固酮受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂及β-受体阻滞剂等指南或/和专家共识推荐的其他药物。治疗组采用常规西药合用参芪益心汤治疗。（4）结局指标为临床有效率、6 min步行距离、左室射血分数、左室端轴缩短率、舒张早期及晚期充盈速度、心率变异性指标（SDNN、SDANN、RMSSD）、匹兹堡睡眠质量评分。

1.2 排除标准（1）非随机对照研究；（2）单纯描述性研究；（3）缺少结局指标研究；（4）动物实验类研究；（5）综述；（6）经验报道；（7）用药不符合纳入标准的研究。

1.3 文献检索策略 检索中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Web Of Science、Cochrane Library和Embase数据库，检索自建库至2021年7月1日所有应用参芪益心汤治疗CHF的RCT。中文检索词为：（参芪益心汤or参芪益心方）and（心力衰竭or心衰or心功能不全or喘证）；英文检索词为：（Shenqi Yixin Decoction）AND（chronic cardiac failure OR chronic heart failure）。

1.4 文献筛选与信息提取 检索得到的文献首先通过Note-Express软件剔除各数据库中重复文献，再由两名数据员独立阅读文献标题及摘要，根据排除标准初步剔除明显不符合要求的文献。再阅读全文复筛，严格根据纳入标准确定最终纳入文献。制作文献信息提取表，进行信息提取及交叉核对，提取文献信息，包括作者及发表年份、样本量、年龄区间、干预措施、疗程及观察指标等。如遇意见不统一则讨论商定或交由第三方裁定。

1.5 文献质量评价 根据Cochrane图书馆推荐的评估风险偏倚工具，对所纳入的研究进行偏倚风险评估及方法学评价。由两名研究员独立评价并交叉核对结果，评价结果按照“低风险”“高风险”“不清楚”为标准进行判定，若评价结果不同则交由第三方裁定。

1.6 统计学方法 应用Review Manager5.4软件进行数据分析，计数资料效应指标采用相对危险度（RR）进行分析，计量资料使用均方差（MD）或标准化均数差（SMD）分析，二者区间估计均用95%可信区间（CI）表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。运用χ2分析纳入文献的异质性，若各研究间异质性较小（P＞0.1，I2＜50%），则使用固定效应模型进行Meta分析；反之，选用随机效应模型分析，若数据无法合并则行描述性分析。采用漏斗图分析纳入文献量＞10篇的结局指标资料的分布状态，评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索后共获得中文文献153篇，英文文献0篇。剔除重复79篇，初筛剔除41篇，复筛剔除14篇，最终19篇文献符合纳入标准，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 纳入19项RCT研究[6-24]，1 804例患者，治疗组903例，对照组901例，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 对纳入的19项研究进行方法学质量评价。共有19项研究[6-24]采用随机分组，其中6项研究[7,10,16-17,23-24]采用随机数字表法分组，1项研究[11]采用电脑随机分组法，均评为“低风险”；2项研究[20-21]采用入院先后顺序法，1项研究[18]采用入组单双号法，均评为“高风险”；其他研究未说明具体的随机序列产生方法，评为“不清楚”。对于分配隐藏、是否使用盲法，所有研究均未明确报道，评为“不清楚”。对于选择性报道，所有文献数据均具有完整性，因此评为“低风险”。其他偏倚均未报道，评为“不清楚”。（见图2）

图2 纳入文献偏倚风险评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率 16项RCT[6-7,9-17,19-22,24]对临床有效率进行了评价。各项研究间无异质性（P=0.72，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组的临床有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.18,1.29)，P＜0.000 01]。（见图3）

图3 临床有效率比较的森林图

2.4.2 6 min步行距离 5项RCT[8-10,14,18]对6 min步行距离进行了评价。各项研究间有较大的异质性（P=0.002，I2=77%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组CHF患者6 min步行距离明显长于对照组，差异有统计学意义[MD=104.02，95%CI（83.15，124.89），P＜0.000 01]。（见图4）逐一剔除各研究以探索异质性来源，发现去掉文献[10]后，异质性明显降低（P=0.07，I2=58%），考虑异质性大的原因可能与该研究的样本量较大有关。

图4 6 min 步行距离比较的森林图

2.4.3 心功能指标

2.4.3.1 左室射血分数（LVEF）15项RCT[8-13,15-20,22-24]对左室射血分数进行了评价。各项研究间有较大的异质性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组患者LVEF水平明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.63，95%CI（5.93，9.33），P＜0.000 01]。（见图5）逐一剔除各研究以探索异质性来源，发现去掉文献[17]、[24]后，异质性明显降低（P=0.000 2，I2=67%），考虑异质性大的原因可能与该两项研究疗程较长有关。

图5 左室射血分数比较的森林图

2.4.3.2 左室端轴缩短率（FS）10项RCT[9-13,15-16,18-20,22]对左室端轴缩短率进行了评价。各项研究间无异质性（P=0.46，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组CHF患者FS水平明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=6.54，95%CI（5.81，7.27），P＜0.000 01]。（见图6）

图6 左室端轴缩短率比较的森林图

2.4.3.3 舒张早期及晚期充盈速度（E/A）9项研究[9-13,15,18-20,22]对舒张早期及晚期充盈速度进行了评价，各项研究间无异质性（P=0.66，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组CHF患者E/A水平明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.16，95%CI（0.13，0.19），P＜0.000 01]。（见图7）

图7 舒张早期及晚期充盈速度比较的森林图

2.4.4 心率变异性 2项研究[6-7]对全部窦性心博RR间期的标准差（SDNN）、RR间期平均值标准差（SDANN）、相邻RR间期差值的均方根（RMSSD）进行了评价。各项研究间无异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组患者心率变异性改善情况明显优于对照组，差异统计学意义，其中：SDNN[MD=12.62，95%CI（10.27，14.97），P＜0.000 01]、SDANN[MD=10.01，95%CI（7.39，12.62），P＜0.000 01]、RMSSD[MD=7.55，95%CI（6.22，8.89），P＜0.000 01]。（见图8）

图8 心率变异性各指标比较的森林图

2.4.5 睡眠质量 2项研究[6-7]对匹兹堡睡眠质量评分进行了评价。各项研究间有较大异质性（P=0.06，I2=71%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示，治疗组患者睡眠质量改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.44，95%CI（-4.57，-2.30），P＜0.000 01]。（见图9）

图9 匹兹堡睡眠质量评分比较的森林图

2.4.6 不良反应发生情况 4篇文献[7,14-16]提及了不良反应的发生情况，其中2篇文献[7,16]报告治疗期间两组患者血常规、肝肾功能均正常，未出现不良反应；刘跃华[15]报告了治疗组出现1例头晕病例，对照组出现1例恶心病例；尚加芬[14]报告了治疗组出现1例恶心病例，对照组出现3例恶心、2例呕吐、1例头晕病例。

2.5 敏感性分析 对异质性较大的结局指标进行敏感性分析，采用逐一剔除各个研究的方法，结果显示整体效应值无明显改变。说明即使存在异质性，但整体效应值稳定。

2.6 发表偏倚评价 对临床有效率及LVEF分析结果进行漏斗图偏倚分析。两个漏斗图的研究效应的点均大致呈对称分布，提示临床有效率及LVEF的Meta分析结果存在发表偏倚的可能性较小。（见图10～11）

图10 临床有效率发表偏倚分析漏斗图

图11 左室射血分数发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

参芪益心汤是临床上用于治疗慢性心力衰竭的有效方剂，具有益气温阳强心、活血利水养阴功效。该方由太子参、黄芪、制附子、桂枝、丹参、赤芍、麦冬、五味子、葶苈子、五加皮、甘草组成。太子参、黄芪合而为君药，二者相伍有益气温阳利水之效；桂枝、制附子为臣药，二者为温热之品，以达助阳散寒之效，并具有壮阳强心之用；丹参、赤芍为臣药，以达活血化瘀通滞之功；茯苓、葶苈子、五加皮为臣药，具有宁心利水渗湿的功效；佐以麦冬、五味子补阴敛液，以达阴中求阳之目的；甘草为使药，调和诸药。君臣佐使合而为用，相辅相成，以益气温阳强心为本，辅以活血化瘀通络药，使瘀血自除，脉道通畅，佐用利水消肿药以治其标。方中君药太子参的主要成分为人参皂苷Rb1。现代药理研究表明人参皂苷Rb1可以通过调节与心肌细胞凋亡相关的蛋白和mRNA，从而起到抑制心肌凋亡，提高心肌细胞耐缺氧的作用[25]。黄芪的主要有效成分为黄芪甲苷。现代研究分析证实黄芪甲苷可以增强受损心肌细胞线粒体活性，提供更多能量代谢，促进端粒酶反转录酶的表达，并抑制脂质过氧化的损伤，减慢心肌细胞凋亡速度，对心肌细胞有很好的保护作用[26-27]。前期的临床研究证实，参芪益心汤能够有效改善慢性心力衰竭患者临床症状和提高生活质量，并且能够调控凋亡基因，抑制受损心肌细胞凋亡，从而有效改善心脏功能[9]。动物实验研究发现，本方能抑制慢性心力衰竭模型大鼠心肌纤维化，改善心室重塑，降低血清NT-proBNP水平[28]；参芪益心颗粒能改善慢性心力衰竭大鼠心脏指数、左室指数，并改善心肌K+、Na+离子代谢，调整血浆血管紧张素Ⅱ（AⅡ）水平[29]；参芪益心方能增加慢性心力衰竭大鼠心肌细胞的磷酸肌酸和三磷酸腺苷含量，下调解偶联蛋白2的表达，从而改善大鼠的心脏功能[30-31]。由此提示参芪益心汤是治疗慢性心力衰竭有效方剂，有很好的临床及实验依据。

CHF是诸多心血管疾病的终末阶段，亦是重要的死亡原因。研究发现心脏前、后负荷过重，心肌收缩舒张功能减弱，心室顺应性降低及心室重构是影响心排血量的重要因素，且上述因素可影响心脏充盈射血功能[32-33]。LVEF、FS、E/A是心脏超声检查常用参数，可较好反映心脏的收缩舒张功能。6 min步行距离是通过步行距离的长短来判断心功能强度、活动耐量的临床常用检测手段。由于CHF病程长并且可损伤心脏自主神经系统，可导致心律失常或失眠，而心率变异性是反映心脏自主神经损伤最为敏感的指标，亦是评价CHF患者自主神经功能的有效方式[34]。

本研究的局限性：（1）本研究纳入的文献总体质量不高，所有文献均未提及分配隐藏及是否采用盲法，可能会导致偏倚风险；（2）西药的种类、疗程、剂量不同，因此异质性可能较高；（3）纳入文献间参芪益心汤药物用量、药物质量、药物制法及疗程的不一致，可能造成临床异质性较大；（4）未限定引起心力衰竭的具体原因，且西药干预措施及合并疾病的不同，可能造成临床异质性较大。虽然本研究局限性较大，但仍对临床选用参芪益心汤治疗慢性心力衰竭具有一定的参考价值。

4 结 论

本研究证明参芪益心汤联合西医常规治疗能够显著改善CHF患者的临床症状、心功能指标、心率变异性及睡眠质量，提高运动耐量，增强射血分数及心脏收缩舒张功能，且不良反应少，安全性高，有利于提高CHF患者生存质量，改善CHF症状，增强心脏功能，可用于CHF的中药治疗。然而，受本研究局限性的影响，所得结论尚需要更多高质量大样本RCT予以证实。