黄精干预糖尿病及其并发症的研究进展*

吴 倩，陈文明,2，陈柱梁，温梓辰，姚智健，翦雨青，龚力民，彭彩云

（1.湖南中医药大学药学院中医药民族医药国际联合实验室/中巴中医药民族医药研究国际合作基地/创新药物研究所，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢性疾病，机体长期处于高糖状态下，会造成心血管、视网膜及神经损害，导致糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病心血管并发症等并发症[1]。目前，治疗糖尿病的药物虽能较好地控制空腹血糖水平，但无法控制餐后血糖水平的升高且生物利用度低。此外，长期服用还会导致消化道不良反应和肝、肾损害。天然来源药物活性多样，毒副作用小，且中药具有降糖作用。因此，结合中医药理论寻找天然来源的活性降糖药物和物质成为了目前研究的重点。

黄精作为我国传统大宗药材之一，其药用部位为百合科黄精属植物黄精、滇黄精和多花黄精的干燥根茎。黄精作为常用道地的药食同源药材，被广泛应用于中医临床及医疗保健。黄精中的多糖、皂苷、黄酮、木脂素、生物碱等化学成分具有优良的生物活性，如降血糖、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、延缓衰老、治疗骨质疏松、提高免疫力和改善学习记忆等作用[2]。临床试验和现代中药药理研究证明，黄精药材中的多糖、皂苷和黄酮类成分能有效降低血糖，减少炎症反应及氧化应激损伤，可被应用于糖尿病及其并发症的治疗[3]。

1 黄精干预糖尿病及其并发症的中医学认识

中医学通常把糖尿病归为“消渴”的范畴。“消渴”症状中的“三消”（上消、中消、下消）与糖尿病的“三多”（多饮、多食、多尿）症状基本一致，以口渴多饮、小便频繁、量多、尿有甜味、喜食而瘦为其主要特征。病因以先天元气亏虚、五脏虚弱、外有劳倦、内伤脾胃及情志失调为主。糖尿病多由禀赋不足、饮食失节、情志失调、劳欲过度等原因诱发，病位涉及肺、脾、胃、肾多个脏腑，阴津亏损、燥热偏盛是本病发生发展的主要病机[4]。消渴日久可致肾阴不足，肝失所养，而至肝肾阴虚，最终肾元衰竭，全身浮肿，肺痿劳嗽，痰浊瘀血，头痛心悸，目无所视。现代医学解释即糖尿病会引发糖尿病肾病、糖尿病肝脏并发症、糖尿病心血管和糖尿病性视网膜病变等并发症[5]。

滋阴清热法是中医治疗糖尿病的主要治法。黄精具补肾益精、滋阴润燥之功效，可平补肺脾肾三阴，适应于治疗肾虚精亏、肺虚燥咳的“消渴”及其并发症。在中医临床上，黄精治疗糖尿病及其并发症的用法包括单味黄精和黄精复方。经过炮制后的单味黄精不仅可以直接食用，还能进一步增强其补养滋肾的功能，长期食用能达到强身健体、缓解糖尿病的效果。黄精复方一般与具有清热之效的药材组方使用，如黄精与当归、赤芍、肉桂、大黄等中药组方可治疗消渴病的并发症，且疗效显著、稳定，不良反应少。在2015年版《中华人民共和国药典》记载的治疗糖尿病中成药组方中，黄精被归为补虚药一类，多与当归、赤芍、黄连、生地黄、天花粉等清热药进行配伍，其中以黄精发挥补气、益肾、生津降血糖的功效为主；天花粉等清热药发挥清热泻下、滋肾助阳的功效，可辅助治疗糖尿病里热证[6]。

2 黄精的药效物质基础研究

研究表明，黄精的化学成分包括多糖、甾体皂苷、黄酮、木脂素等。其中多糖是黄精的主要化学成分，甾体皂苷和高异黄酮是黄精的特征性成分。目前研究认为黄精干预糖尿病及其并发症的主要化学成分是黄精多糖，同时，甾体皂苷和高异黄酮也是发挥降糖作用的重要活性物质。有研究[7]利用网络药理学从黄精中筛选出54个活性成分，经过TCMSP配对分析与文献调研最终得到5个降糖活性成分，分别为黄芩素（1）、戊酸双氟可龙（2）、甲氧基大豆苷元（3）、β-谷甾醇（4）、薯蓣皂苷元（5）。（见图1）黄精干预糖尿病蛋白网络及其特征性基因靶点显示，黄精活性成分可能作用的靶点共1 241个，关键基因靶点256个。CytoHubba可视化分析发现黄精干预糖尿病及其并发症的潜在靶点为IL-10、PPARG、CAV1、ICAM1、KDR、PTEN、TGF-β1、VEGFA、FLT1。崔长升等[8]通过网络药理学分析发现黄精联合党参治疗2型糖尿病的信号通路包括胰岛素相关通路、炎症信号通路及抗氧化信号通路等。

2.1 黄精多糖 多糖作为现行药典黄精质量控制标准的指标性成分，也是黄精干预糖尿病及其并发症的主要成分。“滇黄精”“鸡头黄精”“多花黄精”的黄精多糖在单糖的含量上是有差异的[9]。鸡头黄精中的多糖主要包括L-鼠李糖、D-半乳糖和D-阿拉伯糖等单糖，滇黄精多糖主要由D-葡萄糖组成，多花黄精多糖主要包含D-葡萄糖和D-半乳糖[10]。高英等[11-12]研究了分子量大小、单糖组成、单糖比例和黄精对α-葡萄糖苷酶抑制作用之间的关系。研究结果表明分子量在2 000～14 000 Da之间的由单一葡萄糖形成的黄精多糖对α-葡萄糖苷酶的抑制作用最强。此外，黄精多糖还能改善胰岛功能，发挥降血糖作用，并对糖尿病并发症所引起的肝肾组织损伤、心血管疾病和视网膜病变具有保护作用。王艺等[13]研究发现，鸡头黄精多糖（Polygonatum sibiricum polysaccharide，PSP）能减轻糖尿病大鼠胰岛细胞的损伤，在一定程度上抑制胰岛细胞的凋亡，并且能通过改善链脲佐菌素（streptozotocn，STZ）导致的自由基损伤和胰腺免疫损伤来提高胰岛细胞分泌胰岛素的功能，改善胰岛素抵抗。PSP也能在一定程度上抑制心肌纤维化，延缓糖尿病性视网膜病变和白内障的进程[14-16]。多花黄精中由果糖和葡萄糖组成的多糖（Polygonatum sibiricum polysaccharide，PCP）可以降低血糖水平，改善葡萄糖耐受，其机制与促进肠促胰素（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的分泌和合成有关[17]。

2.2 皂苷及黄酮类成分 除黄精多糖外，皂苷、黄酮（黄酮、黄酮醇及高异黄酮）及其苷类也具有显著的降血糖及抗氧化活性。滇黄精总皂苷（total saponins from Polygonatum kingianum,TSPK）可通过调节糖代谢过程，促进糖原合成及葡萄糖的摄取与利用[18]。ZHAI L P等[19]发现从黄精中分离的syringaresinol di O β D glucoside（SOG）（6）对STZ-链脲菌素诱导的糖尿病大鼠具有抵抗作用和抗氧化活性。WANG J等[20]发现从黄精中分离的一些黄酮及黄酮苷类化合物，如nicotiflorin（7）、narcissoside（8）、rutin（9）、kaempferol-3-O-（2″-O-β-D-glucopyranosyl）-β-D-glucopyranoside（10）、kaempferol-3-O-α-（6′″-p-coumaroylglucosyl-β-l,2-rhamnoside）（11）具有抑制糖基化终产物（advanced glycation end products,AGEs）形成的作用。其IC50值范围为0.091～0.130 μmol/L。从黄精的同属植物玉竹中分离的高异黄酮类化合物5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6-methylchroman-4-one（12）、5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6-methyl-8-methoxychroman-4-one（13）、5,7-dihydroxy-3-（4’-hydroxybenzyl）-6,8-dimethylchroman-4-one（14）、methylophiopogonanone A（15）和methylophiopogonanone B（16）具有潜在的抑制葡萄糖转运蛋白-2（glucose transporter-2,GLUT-2）的活性[21]，其中化合物12、14、16也曾在黄精中分离得到[22-23]。化合物结构见图1。

图1 黄精干预糖尿病及其并发症的活性化合物

3 黄精干预糖尿病的作用机制

目前认为黄精降血糖作用的主要机制包括降低肝脏内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）含量，阻碍磷酸化酶及糖原合成酶失活；抑制葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）的合成，使糖原合成增加、分解减慢；修复胰岛β细胞和促进残存细胞分泌胰岛素等。

3.1 改善胰岛功能、促进胰岛素分泌 黄精多糖可在一定程度上减轻胰岛细胞损伤，抑制胰岛β细胞凋亡，改善胰岛素抵抗并提高胰岛素的表达，增加胰岛素水平。公惠玲等[24]研究发现黄精多糖能缓解糖尿病大鼠模型“三多一少”的症状，降低大鼠空腹血糖、糖化血清蛋白，提高血清胰岛素水平。同时黄精多糖对胰岛细胞还具有保护作用，能减轻糖尿病对胰岛β细胞的损伤，提高胰岛素的表达，并在一定程度上通过抑制半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）蛋白表达而抑制β细胞的凋亡，以达到降血糖的效果。徐茂红等[25]发现黄精多糖能提高糖尿病小鼠血清胰岛素水平，发挥降血糖作用。高剂量的黄精多糖能够降低糖尿病模型小鼠血清和肝脏的一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）含量。多花黄精总多糖能通过与肠道内分泌L细胞-人结直肠腺癌细胞（NCIH716）细胞表面甜味受体结合促进GLP-1的分泌，进而发挥降血糖作用[17,26]。GLP-1能直接作用于胰岛β细胞，促进其分化与生长，并促进胰岛素的转录和翻译。GLP-1还能作用于胰岛α和δ细胞，通过减少胰高血糖素的分泌来降低血糖水平[27]。另外，黄精皂苷能改善胰岛素诱导的肝癌细胞（IR-HepG2）的胰岛素抵抗，增加糖耗和细胞内糖原含量，发挥降血糖作用[28]。

3.2 抑制糖原分解、促进糖原合成 黄精皂苷对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，能通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性抑制糖原的分解，从而降低血糖水平。LU J M等[18]以STZ诱导的糖尿病大鼠为模型，发现TSPK不仅能促进糖原的生成，还能促进周围组织对葡萄糖的利用。TSPK在胰岛素信号通路中下调了葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6 phosphate,G6P）的表达，并上调了葡萄糖转运蛋白、丙酮酸激酶和果糖-6-磷酸酶的表达。在糖酵解途径中，TSPK上调了抗脂解和糖原生成途径中调节因子蛋白激酶、激素敏感脂肪酶和磷酸化酶的表达。此外，TSPK也能促进肝脏组织中腺苷单磷酸活化蛋白激酶和肌肉组织中GLUT4的表达来促进糖酵解、糖原生成和葡萄糖摄取过程。

3.3 减少炎症反应及氧化应激损伤 2型糖尿病的发生与促炎性细胞因子水平升高密切相关。CAI J L等[29]发现黄精多糖能通过促进核转录因子（transcription factor Nrf2,Nrf2）表达来降低高糖和高胰岛素诱导的小鼠胚胎成纤维细胞（3T3-L1）中炎症因子白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和C-反应蛋白水平。黄精多糖还可通过降低血浆中丙二醛（malondialdehyde,MDA）的含量和抑制超氧化物歧化酶的活性，阻止氧化应激反应[30]。李友元等[31]研究发现黄精多糖可通过抑制高血糖状态下的蛋白非酶糖基化过程，减少糖基化终产物的生成。黄精多糖还可抑制STZ所导致的免疫损伤和自由基损伤，改善胰岛的分泌功能，降低血糖、血清糖化血红蛋白水平，并提高胰岛素和C肽水平。

3.4 调控糖尿病肠道菌群组成 肠道菌群的组成及其平衡与糖尿病等代谢性疾病息息相关。糖尿病大鼠模型通常伴随着拟杆菌丰度的增加和厚壁菌门丰度的降低[32]。研究发现，黄精多糖和黄精皂苷可以增加厚壁菌门和乳酸菌等益生菌的丰度，降低拟杆菌的丰度来调节肠道菌群微生态，缓解2型糖尿病的各种症状[28]。YAN H L等[33]发现滇黄精的总多糖可以通过调控大鼠肠道微生物来治疗2型糖尿病，如滇黄精总多糖能有效降低拟杆菌和变形杆菌的丰度，增加厚壁菌门瘤胃菌科瘤胃球菌属的丰度。GU W等[34]以高脂饮食小鼠为模型，发现滇黄精总多糖和高分子量多糖（>100 kDa）能调控高脂饮食小鼠肠道菌群的组成、丰度及多样性。

4 黄精干预糖尿病并发症的作用机制

4.1 糖尿病肾病 糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是导致糖尿病患者肾功能衰竭的主要原因。黄精干预DN的机制主要是对抗氧化应激、下调晚期糖基化终产物介导的组织损伤、抑制肾素-血管紧张素系统活性和调节Wnt/β-连环蛋白途径（Wnt/β-catenin）。

4.1.1 减少肾脏组织损伤 黄精多糖对DN具有保护作用，减少糖尿病肾脏组织中炎症因子的释放及氧化应激损伤是黄精干预DN的主要机制。黄精多糖可下调肾脏组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、Ⅰ型胶原（collage-Ⅰ，Col-Ⅰ）和纤连蛋白（fibronectin，FN）的表达来抑制肾脏组织纤维化，改善炎症细胞浸润，缓解肾损伤[35-36]。张炜[37]研究发现黄精多糖可降低血糖水平，改善高糖所导致的肾损伤；减少活性氧（ROS）和MDA的释放，减轻肾脏的氧化应激损伤；还可下调肾脏组织RAGE-mRNA的表达，减轻糖基化终产物所导致的肾损伤。黄精与抗性淀粉（resistant starch,RS）联合使用对早期糖尿病肾病具有协同作用。RS是一种新的膳食纤维，可缓解餐后血糖升高，与黄精联用可降低早期DN大鼠的血糖、血脂水平，还可降低炎症因子IL-6、TNF-α水平，减轻肾脏细胞外基质积聚，维护细胞形态[38]。此外，SOG可降低糖尿病大鼠肾脏中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、游离脂肪酸、MDA、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶水平，增加肾脏总蛋白水平及总抗氧化能力，其机制可能与通过下调肾脏硝基酪氨酸和TGF-β1的表达来降低氧化应激水平有关[19]。

4.1.2 抑制肾素-血管紧张素系统活性 黄精多糖还可抑制肾素-血管紧张素系统活性，缓解肾脏组织损伤。机体长期处于高血糖状态下，会抑制血管紧张素转移酶Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）降解酶的活性，并促进肾脏近曲小管血管紧张素原的表达，使AngⅡ合成增加。高水平的AngⅡ通过影响肾脏血流动力学，促使肾脏内皮细胞及系膜细胞产生ROS，造成严重的肾损伤和氧化应激损伤[39-41]。通过对血管紧张素-醛固酮系统的直接或间接作用，黄精多糖可降低肾脏局部组织AngⅡ水平，减轻AngⅡ水平过高所引起的肾脏损伤[37]。

4.1.3 调节Wnt/β-catenin信号通路 黄精皂苷可作用于Wnt/β-catenin信号通路改善DN。Wnt/β-catenin信号通路异常活化，会导致肾小管间质纤维化，肾脏细胞异常凋亡和增殖，造成不可逆的肾脏损伤[42]。彭静[43]研究发现黄精皂苷对糖尿病大鼠肾损伤具有保护作用，其机制与阻断Wnt/β-catenin通路的异常激活有关。黄精皂苷能降低糖尿病模型大鼠的尿蛋白总量、尿素氮、血肌酐和肾指数，表明黄精皂苷能改善肾脏细胞和肾小球肥大的病理形态。

4.2 糖尿病肝脏并发症 黄精多糖可通过降低血糖、血脂水平，促进脂质代谢，减少炎症反应来改善糖尿病肝脏并发症。在2型糖尿病中，脂肪酸和脂肪调控因子SREBP-1c过度表达，会使脂肪酸和脂肪合成增加而蓄积在肝脏，导致肝脏损伤。赵宏丽等[44]以STZ诱导的2型糖尿病大鼠为模型，发现黄精多糖可调节肝脏表面SREBP-1c和硬脂酰辅酶A1，下调SREBP-1c和SCD-1的表达，减少脂质合成，发挥肝脏保护作用。多花黄精多糖可显著降低糖尿病小鼠肝脏中指导IL-6、IL-1β合成的mRNA的水平，显著升高胰岛素受体底物1（insulin receptorsubstrate-1,IRS-1）mRNA的水平来改善糖尿病小鼠肝脏炎症细胞浸润、肝脏结构紊乱和肝细胞变性等病理状态[45]。

4.3 糖尿病心血管并发症 黄精多糖可通过降低血糖水平、减少心肌组织间质胶原沉积、改善血流动力学、抑制心肌纤维化和减少糖基化终产物引发的氧化应激损伤来改善糖尿病患者的心血管并发症。

4.3.1 抑制心肌纤维化 黄精多糖可显著改善心肌纤维化，提高糖尿病患者的心功能。张忠英等[14-15]以STZ诱导产生糖尿病的SD大鼠为模型，证明PSP对1型糖尿病大鼠模型的心肌纤维化具有抑制作用。PSP能通过下调成纤维细胞趋化因子TGF-β、Smad2/3蛋白的表达，提高纤维化抑制因子BMP-7、Smad7蛋白的表达来抑制糖尿病大鼠的心肌纤维化过程。骨形态发生蛋白-7（Bone morphogenetic protein 7,BMP-7）是一种重要的抗纤维化因子，增加BMP-7表达可以抑制TGF-β1介导的上皮细胞转化为间充质细胞（Endothelial-to-Mesenchymal Transition,EndMT）途径。EndMT途径是成纤维细胞的主要来源之一，抑制EndMT途径可以减少心肌成纤维细胞的来源，缓解糖尿病大鼠心肌间质胶原沉积，改善糖尿病大鼠心肌损伤。

4.3.2 减少心脏组织损伤 黄精多糖可改善血流动力学，减少心肌炎症及氧化应激所引起的心脏组织损伤。陈婷婷等[46]以高糖高脂联合STZ诱导的2型糖尿病大鼠为模型，发现黄精多糖对糖尿病大鼠心肌炎症具有保护作用。黄精多糖能通过下调Toll样受体4（Toll Like Receptor 4,TLR4）、核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）和巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）的表达，改善糖尿病大鼠心肌细胞形态模糊、炎症细胞浸润等病变。此外，伴随糖尿病产生的糖化血红蛋白是导致血管病变的关键因素，PSP能抑制高血糖状态下的糖化血红蛋白的产生而抑制血管病变[13]。

4.4 糖尿病性视网膜病变 减少氧化应激、降低高血糖、抑制视网膜神经节细胞凋亡是预防和延缓糖尿病眼部并发症发生的主要机制。WANG Y等[16]发现PSP能改善链脲菌素诱导的糖尿病大鼠眼部并发症，延缓糖尿病性视网膜病变和白内障的进程，并呈剂量依赖性。视网膜电图显示黄精多糖能逆转视网膜电图b和OPs2波振幅的减小。闪光视觉诱发电位试验表明，黄精多糖能抑制糖尿病组P2波峰值时间延长和N2-P2振幅的降低。PSP能改善糖尿病大鼠眼部血管异常，缓解血管曲折和渗漏，减少TUNEL阳性视网膜细胞，还可通过上调凋亡抑制因子（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）、下调凋亡促进因子（Bax）、表皮细胞生长因子（Epidermal growth factor,EGF）、丝裂原活化蛋白激酶（p38）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和TGF-β的表达抑制糖尿病大鼠视网膜神经节细胞凋亡。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）在一定条件下可调节血管内皮生长因子的表达，使血管通透性增加，促进黄斑水肿，导致糖尿病视网膜病变[47]。网络药理学分析表明，黄精治疗糖尿病的信号通路包括HIF-1信号通路，黄精可通过下调HIF-1的表达，减轻糖尿病视网膜病变[7]。

5 结 语

黄精作为药食同源药材，可用于糖尿病及其并发症的治疗。黄精发挥降糖、降脂作用，抑制糖尿病并发症的物质基础主要是其所含的黄精多糖、皂苷及黄酮类等化学成分。但是就物质基础而言，已有研究表明“鸡头黄精”“大黄精”“姜形黄精”的化学成分并不完全相同，如多糖的单糖构成、皂苷的类型等。依据刘昌孝提出的质量标志物的观点，不同的功效是由不同的物质基础发挥作用，生药与炮制品的化学成分的差异性和多样性也会影响功效的发挥，因此有必要深入研究不同品种黄精的降糖物质基础，并进一步明确其质量控制标准的指标性成分，提高黄精产品质量，保证黄精的临床疗效。目前的研究主要以黄精主要组分复杂体系的可能作用机制为主，对于黄精单体化合物的活性与机制还没有系统研究。随着糖尿病的发病率越来越高，需要借助现代科学研究手段深入系统研究不同黄精品种的化学成分，细化其分离纯化和富集手段，结合功效活性筛选，明确其活性化合物，深入研究其作用机制。